不同剂量右美托咪定对婴幼儿体外循环后炎性因子的影响

高义　石磊　王俊霞　赵海涛　高金贵

不同剂量右美托咪定对婴幼儿体外循环后炎性因子的影响

高义石磊王俊霞赵海涛高金贵

【摘要】目的探讨不同剂量的右美托咪定对婴幼儿先心病心内直视手术围术期炎性反应的影响。方法选择择期在体外循环下行室间隔缺损修补术的患儿60例，心功能NYHA分级均在Ⅰ或Ⅱ级。采用数字表法随机分为对照组(C组)，右美托咪定低剂量组(L组)，右美托咪定高剂量组(H组)，每组20例，患者入室后L组泵入右美托咪定0.3 μg·kg－1·h－1，H组泵入右美托咪定0.6 μg·kg－1·h－1，C组泵入等容量的0.9%氯化钠溶液至术毕。分别于麻醉诱导后(基础值，T0)、体外循环结束后10 min(T1)、体外循环结束4 h(T2)、体外循环结束24 h(T3)，取静脉血标本，测量肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)浓度。结果与T0时比较，3组T1～T3时血清TNF-α和IL-6浓度显著升高(P＜0.05)，与C组比较，H组T1～T3时血清TNF-α、IL-6浓度降低(P＜0.05)，L组上述指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论术中持续输注0.6 μg·kg－1·h－1的右美托咪定可明显抑制婴幼儿体外循环后炎性介质TNF-α和IL-6的释放。

【关键词】婴幼儿;右美托咪定;体外循环;炎性反应

项目来源:河北省医学科学研究重点课题(编号:20130394)

E-mail:gaojingui@126.com

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)是心内直视手术中重要的辅助手段，然而在CPB过程中血液与人工管道的直接接触、手术创伤、缺血再灌注损伤、CPB本身的非生理性灌注以及内毒素的释放等因素均可引起炎性介质、趋化因子等的系列释放，导致机体一系列的病理生理的改变，甚至引发全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)［1－3］，尤其是对体重较轻的婴幼儿，CPB的炎性反应还可能会引起机体水肿，导致严重肺部并发症［4］，以及其他各种主要脏器的损伤甚至死亡。盐酸右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体(α2 adrenergic receptor，α2-AR)激动剂，在临床麻醉和ICU的镇静中的应用越来越广泛。动物实验中证明，右美托咪定能够抑制内毒素诱导的脓毒症大鼠释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)，从而抑制炎性反应，降低脓毒症大鼠的病死率，并在进一步试验中证实右美托咪定的这种抗炎作用的剂量与时间效应［5，6］。右美托咪定对CPB后炎性因子的影响尚不清楚。本研究将2013年1月至2014年6月河北省儿童医院先心病患儿作为研究对象，拟探讨不同剂量的右美托咪定对婴幼儿先心病心内直视手术围术期炎性反应的影响，为临床应用提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料本研究已获医院伦理委员会批准，所有患儿家属签署了知情同意书。择期在CPB下行室间隔缺损修补术的患儿60例，其中男28例，女32例;月龄2～6个月;体重3 kg～6 kg;术前心功能NYHA分级均在Ⅰ或Ⅱ级。术前存在肝肾功能不全，术前意识障碍，严重心脏传导阻滞，有感染症状的患儿排除在外。所有患儿采用数字表法随机分为3组，分别为对照组(C组)，右美托咪定低剂量组(L组)，右美托咪定高剂量组(H组)。3组一般资料有均衡性。见表1。

表1　3组一般资料比较　n=20，±s

表1　3组一般资料比较　n=20，±s

组别　月龄(月)　性别(例，男/女)　体重(kg)　身高(cm) C组3.2±1.0　11/9　3.5±0.5　51.6±3.1 L组　3.3±1.0　8/12　3.6±0.5　51.9±3.3 H组3.2±1.0　9/11　3.4±0.4　51.4±3.1

1.2方法

1.2.1麻醉:所有患儿在术前均做头孢孟多酯钠皮试且无过敏反应，于术前30 min输注头孢孟多酯钠100 mg/kg，术后24 h无抗生素应用，未用其他术前药。术前禁食6～8 h，禁饮2 h，所有患儿带液体入手术室后，吸氧，常规监测心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)，以8～10 ml·kg－1·h－1速率静脉输注乐加(钠钾镁钙葡萄糖注射液)。麻醉诱导:静脉注射阿托品0.1 mg/kg，咪达唑仑0.1 mg/kg，苯磺顺阿曲库铵0.2 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg，手动辅助呼吸3 min后行气管插管，连接Drager-Primus麻醉机控制呼吸，潮气量8～12 ml/kg，通气频率25～30次/min，吸呼比1∶1.5，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)为35～45 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)。颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压(CVP)，桡动脉穿刺置管连续监测动脉压，放置食管及肛门温度探头监测体温。麻醉维持:C组泵入等容量的0.9%氯化钠溶液，L组泵入右美托咪定0.3 μg·kg－1·h－1，H组泵入右美托咪定0.6 μg·kg－1·h－1;术中吸入2～3%七氟烷，间断补充舒芬太尼、苯磺顺阿曲库铵维持麻醉深度和血流动力学稳定。

1.2.2术中操作:所有手术均由同一组心外科医生操作，采用胸骨正中切口，肝素化(3 mg/kg)激活全血凝固时间(ACT)＞480 s后常规建立CPB。采用Stockert SⅢ型人工心肺机，MAQUET QUADROX-1婴幼儿型膜式氧合器，儿童型CPB管道(科威)进行CPB，预充液成分为:乳酸林格氏液、冷冻血浆、悬浮红细胞、羟乙基淀粉以及白蛋白。转流中应用意大利贝尔克血液超滤器常规超滤，维持血液中度稀释红细胞压积(Hct) 0.20～0.30，心包内置冰屑局部降温，术中维持食管温26～28℃，灌注流量100～150 ml·kg－1·min－1恒流灌注，灌注压维持在50～80 mm Hg，心肌保护采用组氨酸色氨酸-酮戊二酸盐液(histidine-tryptophan-ketoglutaratesolution，HTK) (20～40 ml/kg)，主动脉根部灌注，转流中根据血气结果调节电解质，恢复循环开放上腔静脉时，常规输注肾上腺素0.05 μg·kg－1·min－1。转流停止后，静脉注射鱼精蛋白中和肝素，肝素与鱼精蛋白之比为1∶1.5。

1.3观察指标分别于麻醉诱导后(基础值，T0)、体外循环结束后10 min(T1)、体外循环结束4 h(T2)、体外循环结束24 h(T3)取静脉血标本4 ml，立即置入EDTA抗凝管中，3 000 r/min (离心半径161 mm) 10 min，取上清液，－20℃冷冻保存待测，采用酶联免疫法测定血浆TNF-α、IL-6的浓度。由于术中存在血液稀释，测得的数据按以下公式进行血液稀释校正，校正值=实测值×(诱导后Hct/实测Hct)［13］。记录手术时间、CPB时间、主动脉阻断时间、主动脉开放后-完全复跳时间、心脏自动复跳情况、术后呼吸机使用时间、ICU治疗时间，以及住院时间。

1.4统计学分析应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以±s表示，组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用X2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.13组临床参数比较3组患儿的手术时间、CPB时间、主动脉阻断时间、心脏自动复跳率、主动脉开放-完全复跳时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。3组患儿的ICU治疗时间、总体住院时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，术后呼吸机使用时间，与C组比较，H组时间显著缩短(P＜0.05)，L组上述指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.23组炎性介质TNF-α比较3组TNF-α浓度在T0时比较差异无统计学意义(P＞0.05);组内相比，3组TNF-α的血浆浓度于CPB后逐渐升高，于停CPB T3时达到最高峰，组内对比，与T0时比较，3组在T1～T3时TNF-α浓度均显著升高(P＜0.05);与C组比较，H组T1～T3时血清TNF-α浓度显著降低(P＜0.05)，L组上述指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3，图1、2。

表2　3组临床参数比较n=20，±s

表2　3组临床参数比较n=20，±s

组别　手术时间(min)　CPB时间(min)　阻断时间(min)　自动复跳率(%)开放-复跳时间(s)呼吸机使用时间(h) ICU治疗时间(h)　总体住院时间(d) C组　117±8　59±5　38±4　100　113±27　17.5±5.5　46.6±20.214.6±5.3 L组　116±6　60±3　42±3　100　113±19　15.6±5.1　45.2±21.1　13.5±4.1 H组　118±7　61±4　41±4　100　119±33　10.2±4.4* #43.1±17.7　12.4±3.5

表3　3组TNF-α水平比较n=20，ng/ml，±s

表3　3组TNF-α水平比较n=20，ng/ml，±s

注:与T0比较，*P＜0.05;与C组比较，#P＜0.05

组别T0　T1　T2　T3 C组　0.51±0.15　1.15±0.11*　1.95±0.12*　2.36±0.22*L组　0.53±0.14　1.03±0.13*　1.80±0.16*　2.20±0.10*H组　0.54±0.14　0.90±0.22* #1.20±0.26* #　1.70±0.15*#

图1　3组不同时间TNF-α水平

图2　3组相同时间TNF-α水平比较

2.33组炎性介质IL-6水平比较3组IL-6浓度在T0时比较差异无统计学意义(P＞0.05);组内相比，3组IL-6的血浆浓度于CPB后逐渐升高，停CPB后T2时达到高峰，此后逐渐下降，与T0时比较，3组在T1～T3时IL-6浓度均显著升高(P＜0.05);与C组比较，H组T1～T3时血清IL-6浓度显著降低(P＜0.05)，L组上述指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4，图3、4。

表4　3组不同时间IL-6水平比较n=20，pg/ml，±s

表4　3组不同时间IL-6水平比较n=20，pg/ml，±s

注:与T0比较，*P＜0.05;与C组比较，#P＜0.05

组别T0　T1　T2　T3 C组　60±15　100±29*　150±35*　130±25*L组　58±12　94±11*　143±32*　110±23*H组　61±18　86±13* #　103±14* #　88±15*#

图3　3组不同时间IL-6水平比较

图4　3组相同时间IL-6水平比较

3　讨论

CPB过程中血液直接与管道等异物接触、CPB的非生理性灌注、CPB中体温的变化及心、肺、肾等脏器的缺血-再灌注的损伤、肠道内毒素的释放等，这些因素均可相继激活炎性细胞因子、中性粒细胞、补体系统、纤溶系统、凝血系统等，产生“炎性瀑布”效应，诱发炎性反应，从而引起术后各种主要脏器的损伤［7］，尤其对婴幼儿患者，由于其机体各效应器官的功能发育尚未成熟，CBP中的炎性反应会引起婴幼儿患者严重的术后并发症，从而导致机械通气延长、心肺功能不全、甚至死亡。TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，是炎性反应中释放最早、最重要的内源性致炎细胞因子［8］，TNF-α在CPB诱发SIRS中发挥着重要的作用，它可激活中性粒细胞和内皮细胞从而促进IL-6和IL-8等炎性因子的释放;研究表明，CBP后并发症的发生率与IL-6的水平具有较高的相关性［9］;本研究结果表明，患儿在CPB后TNF-α、IL-6浓度升高，表明机体发生了炎性反应。

本研究表明，术中持续输注0.6 μg·kg－1·h－1的右美托咪定可明显降低患儿在CPB后TNF-α、IL-6浓度，表明右美托咪定能够抑制婴幼儿CPB后炎性反应。可能机制为:(1)激活胆碱能抗炎通路(Choliner-gic anti-inflammatory pathway，CAP)，CAP是近年来新提出理论概念，是指神经系统通过兴奋迷走神经，引起外周神经末梢释放Ach，与免疫细胞上具有α7亚单位的N型Ach受体进行结合，通过细胞内信号传导途径抑制炎性因子TNF-α等的释放，从而调控炎性反应［10，11］达到减轻全身炎性反应的途径。(2)通过直接抑制中性粒细胞和单核巨噬细胞等炎性因子的表达从而对炎性反应产生影响［12］。(3)通过对核因子-κB (NF-κB)的调控从而达到降低炎性因子的目的［13］。(4)动物实验表明右美托咪定能够抑制凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶-3的表达，从而减少了TNF-α及IL-6的释放［14］。(5)右美托咪定可通过下调TLR4 mRNA表达，抑制TLR4的合成，从而抑制外周单核细胞TNF-α、IL-1β、IL-6的生成与释放［15］。

本研究表明，低剂量组右美托咪定未能抑制CPB后炎性因子TNF-α、IL-6的释放，表明右美托咪定的抗炎作用具有剂量相关性，这与Taniguchi等［6］的观点一致，同时张荣智等［16］在临床试验中也发现右美托咪定对单肺通气患者围术期抑制炎性反应中具有剂量相关性。

综上所述，术中持续输注0.6 μg·kg－1·h－1的右美托咪定可明显降低患儿在CPB后的炎性反应。

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Effects of different doses of dexmedetomidine on inflammatory factors in infants after cardiopulmonary bypass

GAO Yi，SHI Lei，WANG Junxia，et al.Department of Anesthesia，Hebei Provincial Children’s Hospital，Shijiazhuang 050030，China

【Abstract】Objective To investigate the effects of different doses of dexmedetomidine on perioperative inflammatory response of infants with congenital heart disease (CHD) undergoing intracardiac operation under direct vision.Methods

Sixty infant patients with ventricular septal defect at NYHA cardiac function gradeⅠorⅡgrade，including 28 males and 32 females，who underwent repair of ventricular septal defect by means of cardopulmonary bypass (CPB) were enrolled in the study.The patients were randomly divided into three groups according to numeration table:control group (group C)，low-dose dexmedetomidine group (group L) and high－dose dexmedetomidine group (group H)，with 20 patients in each group.The patients in group L were given dexmedetomidine intravenously and infused continuously at 0.3μg·kg－1·h－1until end of the operation，and the patients in group H were given dexmedetomidine intravenously and infused continuously at 0.6μg·kg－1·h－1until end of the operation，however，the patients in group C were given equal volume of 0.9% sodium chloride solution instead.The patients’venous blood specimens were collected after anesthesia induction，at baseline (T0)，10min after CPB (T1)，4h after CPB (T2)，24h after CPB (T3)，then the serum levels of TNF-α and IL-6 were detected by ELISA.Results As compared with those at T0，the serum levels of TNF-α and IL-6 were significantly increased at T1～T3 in the three groups (P＜0.05).As compared with those in group C，the serum levels of TNF-α and IL-6 were significantly decreased at T1～T3 in group H (P＜0.05)，but there were no significant differences in these indexes in group L (P＞0.05).ConclusionThe intraoperative continuous infusion of dexmedetomidine at a rate of 0.6μg·kg－1·h－1can obviously inhibit the release of inflammatory mediators (TNF-αand IL-6) in infants patients after cardiopulmonary bypass.

【Key words】infants; dexmedetomidine; cardiopulmonary bypass; inflammatory reaction; TNF-α; IL-6

【中图分类号】R 971.2

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 02－0177－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.02.004

作者单位:050031石家庄市，河北省儿童医院麻醉科(高义、石磊、王俊霞、赵海涛);河北医科大学第二医院麻醉科(高金贵)

通讯作者:高金贵，050000石家庄市，河北医科大学第二医院麻醉科;

(收稿日期:2015－07－13)