利妥昔单克隆抗体联合FMD方案治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效观察

郭子文,许晓军,周云香

(广东省中山市人民医院，广东 中山 528400)



利妥昔单克隆抗体联合FMD方案治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效观察

郭子文,许晓军,周云香

(广东省中山市人民医院，广东 中山 528400)

[摘要]目的分析利妥昔单克隆抗体联合氟达拉滨、米托蒽醌及地塞米松治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的效果。方法选择CLL患者30例随机分为2组，对照组使用氟达拉滨联合环磷酰胺治疗，实验组使用利妥昔单克隆抗体联合FMD方案治疗，对比观察2组治疗效果及安全性。结果经过2个疗程的治疗后，2组缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05)；实验组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。不良反应情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论利妥昔单克隆抗体联合氟达拉滨、米托蒽醌及地塞米松治疗CLL的效果更好，患者不良反应轻微，具有较高的耐受性，值得应用。

[关键词]慢性淋巴细胞白血病；利妥昔单克隆抗体；氟达拉滨；米托蒽醌；地塞米松

慢性淋巴细胞白血病(CLL)为一种原发在造血组织的淋巴细胞增殖性病变，特异性高[1]，临床主要表现为成熟的小淋巴细胞大量蓄积，主要集中在外周血、淋巴组织和骨髓中，且发病率在不同地区也有较大的差异。CLL的发病因素尚不清楚，但是具有一定的家族倾向[2]。临床治疗CLL患者的方法较多，包括联合用药、单药治疗、骨髓移植等[3]，且药物种类多。为了更好地治疗CLL，笔者采用利妥昔单克隆抗体联合FMD方案治疗并取得了较好的效果，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2006年1月—2014年5月我院收治的CLL患者30例作为研究对象。入选标准：患者均进行了生化检验、血常规检验、骨髓细胞学检验、骨髓病理组织组化染色、淋巴结检查等，明确诊断为CLL，且Binet分期为B～C期，均为初诊患者，入我院治疗前没有接受过其他治疗。患者均无严重的心肺疾病，无严重的肝肾功能不全等疾病。将患者随机分为2组：对照组15例，男11例，女4例；年龄51～74(65.77±6.88)岁；Binet B期8例，C期7例；WBC(55.87±4.54)×109L-1，Hb(124.22±11.87)g/L，Plt(148.37±17.77)×109L-1。实验组15例，男12例，女3例;年龄52～75(65.35±6.56)岁；Binet B期9例，C期6例；WBC(55.24±4.96)×109L-1，Hb(124.02±11.66)g/L，Plt(148.25±17.83)×109L-1。2组年龄、性别、疾病情况等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法对照组使用FC方案治疗，即氟达拉滨联合环磷酰胺治疗。其中氟达拉滨25～30 mg/(m2·d)，环磷酰胺250 mg/(m2·d)，静脉滴注3 d，4周为1个疗程。实验组患者使用利妥昔单克隆抗体联合FMD方案治疗。其中利妥昔单克隆抗体剂量为375 mg/m2，起始滴速为50 mg/h，其后最大不超过400 mg/h，给药同时给予心电监护，疗程首日静脉滴注，并在滴注前使用地塞米松5 mg静脉滴注，非那根25 mg肌肉注射预防过敏。氟达拉滨50 mg/d，疗程第2—4天；地塞米松40 mg/d，疗程第2—5天；米托蒽醌7 mg/m2，疗程第2天使用。均为静脉滴注，4周为1个疗程；2组在治疗过程中均常规给予止吐药物。若患者有外周血中性粒细胞降低，酌情给予重组人粒细胞集落刺激因子，Plt降低给予单采血小板,Hb水平降低或贫血给予悬浮红细胞；感染、发热等给予抗生素。

1.3观察指标2组治疗前均给予肝肾功能、血常规、心电图、淋巴细胞等检查，在治疗期间每周进行2次血常规检查和1次肝肾功能检查，并观察患者的临床表现。对比2组治疗2个疗程后的疗效和不良反应。

1.4疗效判断标准完全缓解：患者的临床症状完全消失，且受累淋巴结、肝脏、脾脏回缩到正常范围，外周血白细胞在10×109L-1以下，淋巴细胞绝对值在4×109L-1以下，且Plt和血红蛋白均正常，骨髓淋巴细胞在40%以下；部分缓解：患者的临床症状明显减轻，且淋巴结、肝脏、脾脏区域肿大体积缩小在50%以上，没有新的累及区域，外周淋巴细胞绝对值、白细胞、淋巴细胞比例降低到治疗前的50%以下，血红蛋白、血小板比治疗前增加一半以上；无效：患者经过临床治疗后，其临床症状及实验室检查达不到部分缓解的标准，甚至恶化。

1.5不良反应评定标准患者不良反应参照WHO抗癌药物不良反应的分级标准进行评价分级。ANC不良反应分级：O级，ANC下降到2×109L-1；Ⅰ级,ANC下降到(1.5～1.9)×109L-1;Ⅱ级,下降为(1.0～1.4)×109L-1；Ⅲ级,下降至(0.5～0.9)×109L-1；Ⅳ级,下降至0.5×109L-1以下。其中Plt不良反应分级：Plt下降至(75～99)×109L-1为Ⅰ级，下降至(50～74)×109L-1为Ⅱ级,(25～49)×109L-1为Ⅲ级，出现Plt在24×109L-1以下为Ⅳ级。

1.6统计学方法所有实验数据在实验结束后均准确地录入到SPSS 19.0软件中进行处理，P<0.05为差异有统计学意义。计数资料使用例(%)表示，比较采用2检验。

2结果

2.12组治疗效果比较经2个疗程治疗后，2组缓解率比较差异不明显(P>0.05)；实验组总有效率明显高于对照组患者(P<0.05)。见表1。

表1　2组治疗效果比较　例(%)

2.22组治疗期间不良反应实验组发生恶心5例，呕吐3例，便秘4例，肝功能损伤2例，肾功能损伤1例；对照组恶心4例，呕吐3例，便秘3例，肝功能损伤2例，肾功能损伤1例。2组非血液学毒性不良反应比较差异无统计学意义(P均>0.05)。2组患者在治疗过程中均未发生严重的神经系统毒性、肝脏、肾脏和心脏毒性，无急性肿瘤溶解综合征，无严重感染。见表2。

表2　2组血液学毒性比较　例(%)

3讨论

CLL为欧美国家发病率最高的一种白血病，临床特点为成熟的小淋巴细胞在淋巴组织、骨髓、外周血中出现克隆性增殖，且细胞凋亡发生抑制至细胞周期阻滞，并最终导致患者出现出血、感染、贫血等，疾病进展缓慢，并表现为惰性，患者在临床症状方面可能无症状数年[4]。但是，CLL的病程及生存时间长短不一，患者的生存和预后与多种因素相关。随着我国人口的老龄化，CLL发病逐年上升，且男性多于女性[5]。

CLL为一种病程变化多样的异质性疾病，其临床治疗方法突飞猛进。传统的临床治疗主要为泼尼松联合苯丁酸氮芥等以烷化剂为基础的化疗方案[6]，但是治疗效果较差。而一线治疗此疾病需要临床医生根据患者的个体情况进行合理选择，充分考虑到患者的身体状况、染色体异常情况和其他预后因子、Binet分期等，对无症状的早期患者可以不采用积极治疗，可每3～6个月随访1次，直至病情进展[7]。

利妥昔单克隆抗体为一种基因合成的IgG免疫球蛋白，包括有人IgG1的FC恒定区域、鼠源性抗CD20单抗Fab可变区，其中后者能够与CD20抗原紧密联合，且在联合后不发生中和、修饰和脱落，较少出现基因突变的情况，因此其能够保持较高浓度，更好地发挥抗肿瘤的作用；且药物能够与补体C1q成分结合，进而介导补体依赖的细胞毒作用，与人体的效应细胞FC受体结合，并介导其细胞毒作用；还可以直接诱导NHL细胞的凋亡，并抑制细胞增殖等情况，提高细胞对化疗的敏感性。利妥昔单克隆抗体主要不良反应为发热、皮疹等，但多数患者均可以耐受。

米托蒽醌为一种抗生素类抗肿瘤药，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，为细胞周期非特异性药物，可杀灭任何细胞周期的癌细胞。主要不良反应为消化道反应，如恶心、呕吐，但其心脏毒性较低。氟达拉滨为临床一种嘌呤类似物代表，其具有较好的抑制核糖核酸还原酶的作用，能够有效地阻断DNA的合成，被广泛用于治疗急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、CLL等血液系统疾病，且药物能够有效地促进肿瘤细胞的凋亡，并提高临床治疗效果[8]。该药单药使用对初始治疗的CLL患者的完全反应率较为明显，且优于苯丁酸氮芥等药物，反应维持的有效时间较长。但是单独使用氟达拉滨对CLL患者并不能较好地改善其总生存期，患者的无进展生存期效果不理想[9]。药物的主要不良反应为发生骨髓抑制、免疫抑制等，导致患者出现机会性感染率增高，个别患者还可能出现肿瘤溶解综合征等[10]。由于单独使用利妥昔单克隆抗体、氟达拉滨、米托蒽醌对慢性淋巴细胞的治疗效果均无太大的优势，因此笔者采用联合用药的方案。本研究实验组联合使用了利妥昔单克隆抗体联合氟达拉滨、米托蒽醌及地塞米松4种药物，取得了更好的治疗效果。2组不论是血液学毒性不良反应还是非血液学毒性不良反应比较差异无统计学意义，说明药物联合应用的安全性较好。

综上，对CLL患者给予利妥昔单克隆抗体联合FMD方案的效果确切，患者的耐受性好，可以在临床治疗中推广使用，尤其对基础疾病较为复杂，有严重并发症的患者，可以考虑以氟达拉滨为主的治疗方案，在取得协同抗肿瘤作用的同时，不会出现交叉毒副作用。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.015

[中图分类号]R733.7

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)03-0270-03

[收稿日期]2015-02-01