2型糖尿病及其并发症患者中血清铁蛋白的变化及临床意义

延安大学附属医院(延安 716000)　王　晶　刘　哲



2型糖尿病及其并发症患者中血清铁蛋白的变化及临床意义

延安大学附属医院(延安 716000)王晶刘哲

摘要目的：探讨2型糖尿病(T2DM)及其并发症患者中血清铁蛋白(SF)的变化及临床意义。方法：选择健康体检者40例(对照组)和T2DM患者248例(DM组)，DM组分为单纯T2DM组(45例)和并发症组(203例)，并发症组分为非酒精性脂肪肝(NAFL)组(49例)，糖尿病周围神经病变(DNP)组(44例)，糖尿病大血管病变(MCV)组(53例)，糖尿病视网膜病变(DR)组(24例)和糖尿病肾病(DN)组(33例)，比较各组的血糖、血脂指标、肝肾功能指标及SF水平。结果：DM组患者的血糖、血脂指标及SF与对照组比较有显著性差异(P<0.05)；NAFL组患者ALT、AST及GGT水平均显著高于其余各组(P<0.05)；DN组的mAlb、Cr显著高于其余各组(P<0.05)；SF与TC、TG、LDL-C、FPG、Cr、HbAlc、HOMA-IR、mAlb、ALT、AST、GGT呈显著正相关性，与HDL-C及ISI呈显著负相关性(P<0.05)；SF、TC、HbAlc、LDL-C、FINS及HOMA-IR是DM慢性并发症的危险因素(P<0.05)，SF、Cr、mAlb是DN的危险因素(P<0.05)，SF、ALT、AST及GGT是NAFL的危险因素(P<0.05)。结论：血清SF在T2DM患者中明显升高，且在合并慢性并发症患者中升高更为明显，SF升高是T2DM及其慢性并发症发生的高危独立因素。

主题词糖尿病，非胰岛素依赖型/并发症糖尿病神经病变/病因学糖尿病血管病变/病因学糖尿病神经病变/血液糖尿病血管病变/血液铁蛋白/代谢

2型糖尿病(T2DM)是临床常见慢性代谢性疾病，患者存在胰岛素分泌异常以及明显的胰岛素抵抗，常合并多种慢性并发症[1]。近年来，临床研究表明：微量元素水平异常变化在本病的发生及发展过程中具有重要作用。血清铁蛋白(SF)作为人体含铁量最高的蛋白之一，其浓度能够直接反应机体的储铁情况，对于体内缺铁或铁超载的评价具有较高的敏感性[2]。大量研究发现：铁代谢与T2DM的发生及发展具有密切关系，血清SF水平可能预测或评价T2DM及其并发症的发生及发展。本研究分析了T2DM及其慢性并发症患者的血清SF及其他相关代谢指标变化，旨在探讨SF与T2DM及其慢性并发症间的关系，现分析报告如下。

资料与方法

1研究对象2012年1月至2014年6月，我院内分泌科住院确诊为T2DM患者248例以及同期健康体检者40例。均符合纳入标准：①对照组血糖及血脂水平正常，无心脑肝肾以及周围神经等疾病；②T2DM诊断符合1999年WHO推荐诊断分型标准，均为新诊T2DM；③受试者均自愿参与本次研究，研究获得医院伦理委员会的审核和批准。也符合排除标准：①急性损伤、手术等其他应激情况者；②近1年内有献血史者；③贫血、铁剂治疗及输血者；④合并恶性肿瘤、各类急慢性感染、甲状腺功能亢进、特定性肝病(自身免疫性、病毒性、酒精性、遗传性及药物性肝病)；⑤合并其他自身免疫性疾病以及内分泌疾病者；⑥大量吸烟和饮酒病史者；⑦合并糖尿病酮症酸中毒者及其他DM急性并发症者。将40例健康体检者作为对照组，248例T2DM组作为糖尿病组，其中，45例单纯T2DM患者作为单纯T2DM组，203例有慢性并发症者作为并发症组，并根据并发症类型分为相应亚组：49例非酒精性脂肪肝为NAFL组，44例糖尿病周围神经病变为DNP组，53例大血管病变者为MCV组，57例微血管病变中，24例糖尿病视网膜病变为DR组，33例糖尿病肾病为DN组。各组基线资料见表1，对照组、单纯T2DM组以及并发症各组年龄、性别、T2DM病程及BMI等比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

表1　各组基线资料比较

2研究方法

2.1一般性指标：统计受试者的年龄、性别，于清晨7:00～8:00测量脱鞋免冠空腹身高、体重，并计算体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)，糖尿病组统计糖尿病病程。

2.2标本采集：受试者均过夜禁食12h后，晨取空腹肘静脉血5ml，于室温下静置2h，经1000r/min离心20min，留取上清液置于-20℃冰箱中保存待测。

2.3生化指标测定：①糖代谢指标：测定采用葡萄糖氧化法测定空腹血糖(FPG)，采用高效液相法测定糖化血红蛋白(HbAlc)，采用化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)，并计算胰岛素敏感指数(ISI)=-ln(FPG×FINS)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=ln(FPG×FINS)/22.5。②脂代谢指标：采用日立7600生化自动分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。③肝功能指标：采用生化自动分析仪测定谷氨酰转氨酶(GGT)、天门冬氨酰转氨酶(AST)以及丙氨酰转氨酶(ALT)水平。④肾功能指标：采集受试者的24h尿液，采用比色法测定尿肌酐(Cr)，采用放射免疫法测定尿微量蛋白(mAlb)，采用免疫比浊法测定24h尿蛋白排泄量(UAER)。⑤血清SF：采用免疫分析仪以放射免疫法测定血清SF。

结果

1各组糖代谢指标比较见表2。T2DM患者的FPG、FINS均显著高于对照组(P<0.05)，且并发症组各项指标与单纯T2DM组比较有显著差异(P<0.05)。

表2　各组糖代谢指标比较±s)

注：a与对照组比较，P<0.05；b与单纯T2DM组比较，P<0.05

2 各组脂代谢指标比较见表3。T2DM组患者TC、TG、HDL-C均显著高于对照组(P<0.05)，LDL-C显著低于对照组(P<0.05)，且并发症组与单纯T2DM组比较差异显著(P<0.05)。

表3　各组脂代谢指标比较

注：a与对照组比较，P<0.05；b与单纯T2DM组比较，P<0.05

3各组肝功能指标比较见表3。NAFL组患者ALT、AST及GGT水平均显著升高(P<0.05)，其余各组间无明显差异(P>0.05)。

表3　各组SF及肝功能指标比较

注：c与其余各组比较，P<0.05

4各组SF及肾功能指标比较见表4。DN组患者mAlb、Cr均显著高于其余各组(P<0.05)，DM患者的SF及CRP均显著高于对照组(P<0.05)，且慢性合并症各组SF显著高于单纯T2DM组(P<0.05)，DR组CRP显著高于其余各组(P<0.05)。

5SF与各指标之间的关系SF与年龄、BMI、DM病程、CRP无明显相关性(r=0.213、0.235、0.015、0.226，P>0.05)，而与TC、TG、LDL-C、FPG、Cr、HbAlc、HOMA-IR、mAlb、ALT、AST、GGT呈显著正相关性(r=0.391、0.334、0.415、0.378、0.397、0.534、0.632、0.311、0.389、0.312、0.515，P<0.05)，与HDL-C及ISI呈显著负相关性(r=-0.419、-0.662，P<0.05)。

表4　各组SF及肾功能指标比较±s)

注：a与对照组比较，P<0.05；b与单纯T2DM组比较，P<0.05；c与其余各组比较，P<0.05

6T2DM及其并发症的危险因素经Logistic回归分析显示：SF、TC、LDL-C均是T2DM的危险因素(OR=1.021、3.391、4.925、4.432，P<0.05)；以慢性并发症为应变量，Logistic回归分析显示：SF、TC、LDL-C、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP是T2DM慢性并发症的危险因素(OR=2.009、3.091、7.113、2.004、1.091、2.927、2.012，P<0.05)；以DN为应变量，Logistic回归分析显示：SF、Cr、mAlb是DN的危险因素(OR=1.231、1.356、2.275，P<0.05)；以NAFL为应变量，Logistic回归分析显示：SF、ALT、AST及GGT是NAFL的危险因素(OR=2.002、2.986、2.783，P<0.05)。

讨论

SF是由铁以及脱铁蛋白所组成，是体内的主要铁源，同时也是铁在体内的主要贮存形式，故SF反应机体储铁情况的主要指标。铁作为一种脂质过氧化反应促进剂，其缺乏或者过载与多种疾病的发生及发展密切相关。铁过载可导致Haber-Weiss反应被启动和催化，生成过多氧自由基(ROS)而损伤机体组织细胞。SF水平高低对于机体糖脂代谢具有重要影响，认为SF可能参与了DM及其慢性并发症的发生及发展过程[3]。

临床研究显示：铁过载对于胰岛素具有拮抗作用，从而导致外周组织对于葡糖糖的生物利用率降低，并可导致胰岛β细胞受损而诱发DM。同时，铁超负荷可导致肝糖原合成过程受到抑制，进而引起周围组织细胞铁负荷增加，降低外周组织对于葡萄糖的利用率，诱发或加重糖代谢障碍[3]。冯烨等[4]研究显示：在糖脂代谢紊乱早期已经存在血清SF水平显著升高，提示SF水平异常升高与脂代谢异常具有密切关系。Forouhi NG等[5]在校正年龄、性别、BMI、DM家族史、吸烟以及炎症指标后发现SF仍为DM发生的独立预测因子。本研究结果显示：T2DM患者的SF水平显著高于健康对照组，且TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、FINS及HOMA-IR均显著高于对照组，HDL-C及ISI均显著低于对照组，相关性分析显示：SF与TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、HOMA-IR呈显著正相关性，而与HDL-C及ISI呈现显著负相关性，与雷海燕等[6]报道相似。证实DM患者具有铁超载现象，且与其糖脂代谢异常密切相关。

糖尿病微血管病变主要指DR和DN，目前已有诸多研究表明SF与其发生密切相关。蒙绪标等[7]研究发现：DN患者的SF及24h mAlb显著高于正常对照组，且SF与mAlb呈显著正相关性。过氧化脂质及ROS生成过多是T2DM及其慢性并发症的主要发病基础，可诱导肾小球血管基底膜中分布的磷脂成分发生脂质过氧化，从而导致肾小球的基底膜增厚且通透性增加，诱发或加重DN[8]。本研究在排除了贫血、年龄、性别等因素的影响下，DN患者的SF水平较对照组及单纯T2DM组显著升高，且mAlb、Cr水平显著高于其余各组，SF与mAlb、Cr呈显著正相关性。提示SF能够反映患者的肾脏微血管损伤情况，对早期DN的预测和诊断具有重要意义。

DR所致眼部神经血管病变而引起的视功能损害是一个不可逆的过程，即便控制血糖正常，DR仍可呈进行变，最终导致患者失明[9]。宗晓春等[10]认为：在高血糖及高SF状态下发生氧化应激反应生成过多ROS，ROS可加速内皮细胞以及周围细胞的凋亡，诱发毛细血管萎缩以及阻塞，最终造成局部缺血以及视网膜损伤，从而诱发DR。本研究中，DR组的SF、CRP水平显著高于对照组与单纯T2DM组，且SF与CRP呈显著正相关性，与蒋燕等[11]报道一致。提示SF及CRP能够诱发炎症以及氧化应激反应，诱导DR的发生和发展。

血清SF水平升高在组织缺氧缺血后脂质过氧化反应过程中具有关键性作用，铁过载可作为催化剂，加速ROS的生成，损伤脂膜以及亚细胞器，引起血管内皮发生损伤性增厚，并可损伤内皮组织细胞，从而加速动脉硬化的发生及发展[12]。詹宇红等[13]研究发现：血清SF水平与患者的动脉粥样硬化程度呈现显著正相关性，铁过载是诱发动脉粥样硬化的独立危险因素。本研究结果显示：T2DM合并MCV患者的SF显著高于对照组及单纯T2DM组，且与TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、HOMA-IR呈显著正相关性，与HDL-C及ISI呈显著负相关性，与胡朝晖等[14]研究结果相似。证实SF与TC、LDL-C及HOMA-IR等协同作用，在T2DM及其MCV的发生及发展过程中具有重要作用。

DNP的发生机制目前尚未完全阐明，多认为与长期高血糖水平所致代谢障碍、微循环变化、神经营养障碍以及ROS生成过多有关。魏剑芬等[15]研究发现：SF水平过高可导致神经生长因子减少，诱发神经细胞膜中含有的脂质成分发生过氧化以及变性，从而导致周围神经的传导功能受损。本研究显示:DNP组的SF水平相比于正常对照组及单纯T2DM组显著升高，且与各项因子水平具有显著相关性。提示SF在DNP的发生发展中具有重要作用，但本研究样本较少，且缺乏肌电图指标，其SF与DNP的关系尚待进一步研究。

SF的主要合成场所为肝细胞，故肝脏也是铁过载损害的靶器官。Marchecini等[16]研究显示：NAFL患者多存在肝组织以及外周组织IR，而SF在代谢综合征及IR的病理生理过程中具有重要作用，推测SF与NAFL的发生密切相关。张楚等[17]研究发现：DM伴高铁综合征者的NAFL发生率较单纯DM患者明显增加。铁超载与IR相互协同作用，可促进NAFL的发生及发展。李婷等[18]研究发现：NAFL患者的SF、ALT、FBG、FINS、TG及TC均较正常人显著增加。本研究示：NAFL组的糖脂代谢指标与对照组及单纯T2DM组具有显著差异，SF、IR均显著升高，肝功能指标(ALT、AST及GGT)均较其余各组显著升高，且SF与IR、肝功能指标呈现显著正相关性，证实了上述观点。

综上所述，T2DM及其慢性并发症患者中存在血清SF水平升高，且在合并慢性并发症者中升高更明显。血清SF水平升高是T2DM及其慢性并发症的独立危险因素，SF升高可预测和诊断T2DM及其慢性并发症的发生及发展，为临床治疗T2DM及其慢性并发症提供新途径。

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(收稿：2015-05-20)

【中图分类号】R587.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.044