局限期小细胞肺癌前两周期EP方案化疗有效性与预后

丁新民　冯华松　伏婷婷　聂舟山　潘　磊　王　勇

(首都医科大学附属北京世纪坛医院老年呼吸科，北京　100038)



局限期小细胞肺癌前两周期EP方案化疗有效性与预后

丁新民冯华松1伏婷婷1聂舟山1潘磊王勇

(首都医科大学附属北京世纪坛医院老年呼吸科，北京100038)

〔摘要〕目的探讨前两周期顺铂加依托泊苷(EP)方案化疗敏感性对局限期小细胞肺癌预后的影响。方法选取2007年1月1日至2013年12月31日在中国人民解放军海军总医院确诊局限期小细胞肺癌初治的住院患者58例，接受常规的两周期EP化疗后联合局部放疗。两周期EP方案化疗结束后评估近期疗效，完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者为化疗有效组，无变化(SD)和疾病进展(PD)患者为化疗无效组，继续2～4周期EP方案化疗并同步放疗。观察毒副作用，评估完成4～6周期EP方案化疗同步放疗结束后4 w内的近期临床有效率(RR)，以疾病无进展生存时间(PFS)为随访终点。结果共有55例患者完成4～6周期EP方案化疗及同步放疗，其中化疗有效组39例，化疗无效组16例，两组性别和年龄分布无统计学差异。化疗有效组的RR为79.5%(31/39)，化疗无效组为37.5%(6/16)，χ2=5.125，P=0.004，差异有统计学意义。中位PFS：化疗有效组18个月，化疗无效组6.0个月，χ2=5.212，P=0.022，差异有统计学意义。两组骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反应无统计学差异。结论前2周期EP方案化疗有效的局限期小细胞肺癌患者的预后优于化疗无效患者。

〔关键词〕局限期小细胞肺癌；化疗敏感性

小细胞肺癌(SCLC)约占原发性支气管肺癌的15%～25%，其生物学特性是恶性程度高，容易发生转移，对化疗、放疗比较敏感。目前，国内外指南均推荐局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的治疗方案是1～2周期顺铂/卡铂(EP/CE)方案化疗后同步放疗〔1～4〕。虽然LS-SCLC对依托泊苷联合EP/CE化疗总有效率达可到50%～70%，但仍有部分患者效果不佳。而化疗疗效不佳的患者是否还按原化疗方案同步放疗，目前还很少有研究涉及。本研究主要观察同步放疗前的EP/CE化疗效果对LS-SCLC预后的影响，为化疗无效患者后续治疗方案选择提供思路。

1对象与方法

1.1一般资料选取2007年1月1日至2013年12月31日在中国人民解放军海军总医院初治的病理确诊LS-SCLC患者58例。纳入标准：(1)治疗方案采用2周期EP方案化疗后开始同步放疗，共完成化疗4～6周期；(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2，预计生存期>3个月；(3)心、肝、肾等重要脏器功能基本正常；(4)未发生或合并其他恶性肿瘤，未接受过放化疗；(5)患者或家属充分知情同意。

1.2化疗药物剂量和给药方法依托泊苷100 mg/m2，d1～3；顺铂75～80 mg/m2，d1；21 d为1个周期，共4～6周期。化疗期间常规给予对症支持治疗。

1.3三维适形放疗第2个周期化疗结束第21天内经疗效评估后进行同步胸部三维适应放疗。胸部三维适形放疗的靶区确定按照国际辐射测定委员会制定的指导原则，采用CTSim定位系统对病灶部位进行适形定位，勾画放射治疗靶区面积(GTV)，通常包括原发病灶、纵隔内>0.5 cm的淋巴结，并包括化疗前影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区。临床靶区(CTV)通常大于GTV，基本是在GTV基础上外扩0.6～0.8 cm，放射总剂量60 Gy /30 次，5次/w。放疗期间常规给予对症支持治疗。

1.4不良反应及疗效评价近期不良反应评价根据不良事件通用术语标准第3版(CTCAE v3.0)，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制反应〔5〕。完成同步放化疗后4 w内进行近期疗效评价，按世界卫生组织制定实体瘤的标准分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定无变化(SD)及疾病进展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/全部病例数×100%。远期疗效包括无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。PFS是指从治疗开始至疾病进展或患者死亡时间。OS 指从治疗开始至患者死亡或者末次随访时间。疗效评估由2名临床和1名影像学高年资主治医师组成的小组按照统一标准进行。完成第二周期化疗后第14～21天进行疗效评估。根据疗效情况分为化疗有效组和化疗无效组。化疗有效组为CR+PR患者，化疗无效组为SD+PD患者。

1.5随访治疗期间每周查血常规1～2次，每2周期复查1次胸部CT。治疗结束每1～3个月随访1次，以门诊、住院和电话随访相结合，门诊随访为主，随访截至2014年6月30日。

1.6统计学方法应用SPSS17.0软件，计量资料的比较采用t检验，计数资料采用两个独立样本Mann-WhitneyU检验，Kaplan-Meier法进行生存分析并用Log-rank法比较组间生存率。

2结果

2.1分组和随访情况共有55例患者完成4～6周期EP方案化疗及同步放疗，其中化疗有效组39例，化疗无效组16例，化疗有效组男19例，女20例，年龄35～78(中位58.0)岁，化疗周期数(5.62±0.75)个；化疗无效组男9例，女7例，年龄43～74(中位58.5)岁，化疗周期(5.81±0.54)个。两组年龄、性别分布及接受化疗周期数差异均无统计学意义。随访1～54个月(中位数6个月)。

2.2疗效情况两组PFS的Kaplan-Meier生存分析曲线见图1。化疗有效组的RR为79.5%(31/39，CR 15例，PR 16例，SD 6例，PD 2例)，化疗无效组为37.5%(6/16，CR 2例，PR 6例，SD 6例，PD 4例)，χ2=5.125，P=0.004，差异有统计学意义。化疗有效组的中位PFS为18个月，化疗无效组为6.0个月，χ2=5.212，P=0.022，差异有统计学意义。

图1　两组PFS的Kaplan-Meier生存分析曲线

2.3不良反应情况两组骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反应发生率差异均无统计学意义。见表1。

表1两组不良反应比较(n)

不良反应A组(n=39)B组(n=16)χ2值P值白细胞下降 0～Ⅱ级188 Ⅲ～Ⅳ级2180.0670.795血小板下降 0～Ⅱ级249 Ⅲ～Ⅳ级1570.1320.716血红蛋白下降 0～Ⅱ级199 Ⅲ～Ⅳ级2070.2580.612放射性食管炎 0～Ⅱ级207 Ⅲ～Ⅳ级1990.2580.612放射性肺炎 0～Ⅱ级2211 Ⅲ～Ⅳ级1750.7200.396

3讨论

SCLC恶性程度高，虽然对放化疗敏感，但易复发和发生转移，预后较差。2004～2011年英国国家肺癌登记系统(NLCA)共有18 513例病理学证实的SCLC患者，从确诊开始的中位生存期仅为6个月，其中局限期患者为12个月，扩散期为4个月。不同的治疗生存期也不一样，接受化疗联合放疗中位生存期为335 d，单纯化疗235 d，单纯放疗82 d，未经治疗24 d〔6〕。目前国内外的研究资料均显示SCLC预后不容乐观，即使较早期的LS-SCLC经联合化疗和放疗后中位PFS仅为10～12个月，平均生存期12～20个月，5年生存率3%～5%〔7～10〕。

目前对LD-SCLC的治疗还是推荐1～2周期化疗后同步放疗。基于肿瘤疗效评估有效率计算方式考虑，为本研究在同步放疗前对EP方案2周期的化疗疗效进行分析，把疗效为CR及PR的患者分为一组，对疗效SD和PD的患者分为另一组，在完成4～6个周期EP方案化疗及同步放疗后，两组的近期疗效和PFS都有显著差异。需要指出的是，本研究仅选用了PFS为随访终点，一旦发现患者疾病进展，立即退出研究。且同步放化疗结束4 w后评估为PD的其PFS均记录为1个月。这些设计的缺陷势必会造成对远期预后的判断，因此需要以后的研究来完善，但最近已有研究提示PFS是LS-SCLC长期生存的重要指标〔11〕。

分析同步放疗前2个周期 EP化疗敏感组近期疗效及PFS较好的原因：(1)临床上能观察到，化疗疗效较明显者主要发生在化疗前1～2个周期，如果继续用原方案化疗可能已经产生耐药。(2)对EP方案耐药可能存在与放疗交叉耐药情况，但目前尚无证据证明。(3)对化疗敏感者，2周期化疗后肿瘤处于降期状态，肿瘤直径和肿瘤负荷相对较小，肿瘤内部的细胞乏氧率降低，因此放疗效果相对较好。上述的推测有待于进一步研究来证实。

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〔2015-11-27修回〕

(编辑袁左鸣)

Effect of clinical efficacy of first two-cycle cisplatin plus etoposide chemotherapy on prognosis in limited-stage small cell lung cancer

DING Xin-Min,FENG Hua-Song,FU Ting-Ting,et al.

Department of Geriatric Respiratory Medicine,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100038,China

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of sensitivity to two cycles of chemotherapy using cisplatin plus etoposide(EP) before synchronous radiotherapy on prognosis in limited-stage small cell lung cancer(LS-SCLC).MethodsAfter two cycles of EP chemotherapy,the patients who had complete response(CR) and partial response(PR) were assigned to group A,the others who had no change(SD) and progressive disease(PD) were assigned to group B.All patients were given synchronous thoracic radiotherapy(TRT)(60 Gy administered in 30 fractions),and followed by 2～4 cycles of EP chemotherapy.The side effects were recorded when or after chemotherapy with synchronous radiotherapy.The short-term responsiveness and progression-free survival(PFS) of these patients was assessed by follow-up.ResultsA total of 55 patients finished 4～6 cycles of EP chemotherapy with synchronous radiotherapy.There were 39 patients in group A,and 16 in group B,respectively.Group A comprised 19 male and 20 female cases with a median age of 58.0 years,and group B comprised 9 male and 7 female cases with a median age of 58.5 years.No differences were observed in gender and age between two groups.The objective response rate(CR+PR) was79.5%(31/39) in group A compared to 37.5%(6/16)in group B(χ2=5.125，P=0.004) .The median PFS of group A was 18.0 months,which was different from that of group B(6.0 months)(χ2=5.212，P=0.022).The adverse reactions(such as bone marrow suppression,radioactive esophagitis and radiation pneumonitis) between two groups had no statistical differences.ConclusionsThe prognosis in LS-SCLC is affected by sensitivity to two cycles of EP chemotherapy before synchronous radiotherapy.

【Key words】Limited-stage small cell lung cancer(LS-SCLC);Chemosensitivity

〔中图分类号〕R734.2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)08-1880-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.043

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81071916)

1中国人民解放军海军总医院呼吸内科

第一作者：丁新民(1970-)，男，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事肺部肿瘤基础和临床研究。