肾小球内皮细胞损伤伴系膜溶解

徐 峰 曾彩虹

·肾活检·

肾小球内皮细胞损伤伴系膜溶解

徐 峰 曾彩虹

老年男性患者，临床表现蛋白尿、血清肌酐轻度升高，伴有高血压，肾活检组织学改变为肾小球内皮细胞病变伴系膜溶解。该患者直肠癌术后肝脏转移，曾使用卡培他滨及贝伐珠单抗化疗。结合临床考虑贝伐珠单抗相关肾损害。

转移性肝癌 贝伐珠单抗 内皮细胞损伤 系膜溶解 肾活检

病例摘要

患者2015年初确诊“肝癌”，术后病理诊断为“肝转移性肿瘤”，予贝伐珠单抗化疗(500 mg/3周)，联合卡培他滨(1 g/d，用2周停1周)。化疗1年后常规体检时发现尿蛋白+，无水肿，肾功能正常。后每次化疗复查尿蛋白均阳性(+～++)，未予重视。2016年1月初无明显诱因出现双下肢水肿，伴尿泡沫增多；2月初患者因头晕测血压，最高达180/100 mmHg，服非洛地平降压，血压控制于150/90 mmHg左右，进一步检查发现尿蛋白+++，尿蛋白定量 3.83～6.18 g/24h，少量镜下血尿，尿本周蛋白阴性，血清白蛋白(Alb)31.8 g/L，血清肌酐(SCr) 93.0 μmol/L，2016-03-01外院行肾活检提示“异常蛋白沉积相关肾病”，予保肾、降压等对症支持治疗。为进一步诊治收住入院，病程中无皮疹、关节痛、发热等肾外表现。

既往史 2010年11月发现直肠癌，行手术切除并化疗，2012年6月停止化疗。2013年4月体检发现肿瘤标记物高，腹部CT发现肝占位，行肝脏部分切除术，术后化疗方案如前所述，共计50个疗程，期间反复监测肿瘤标记物和消化道超声未见明显异常。冠心病、冠脉支架置入术5年余。

个人史 无特殊。

家族史 父亲有高血压病史，因“中风”去世；母亲健在，1弟1妹均体健。

入院查体 体温36.5℃，脉搏74次/min，呼吸14次/min，血压141/82 mmHg。神志清，精神可，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹软，可见陈旧性手术疤痕，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性；双下肢轻度水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量1.91～1.42 g/24h，尿沉渣红细胞217.8/μl、多形型，尿白细胞 22.7/μl，管型阴性；C3 6.0 mg/L，α2-MG 4.0 mg/L，NAG 39.2 U/(g·Cr)，RBP 1.8 mg/L，Lyso<0.5 mg/L，尿渗量601 mOsm/(kg·H2O)。

血液 血红蛋白106 g/L，白细胞计数5.2×109/L，N/L 58.1%/26.3%，血小板计数146×109/L；ALT 15 U/L，AST 21 U/L，Alb 31.7 g/L，球蛋白17.1 g/L，BUN 6.82 mmol/L，SCr 114.92 μmol/L，UA 467 μmol/L，电解质正常，空腹血糖5.11 mmol/L，总胆固醇6.19 mmol/L，三酰甘油1.6 mmol/L，ApoA 0.99 g/L，ApoB 1.39 g/L，ApoE 3.8 mg/L，脂蛋白(a)328 mg/L；凝血功能及血浆D二聚体正常。

我觉得做这样的题材，有两个思路。第一个是无论如何就写那个时代，时间节点到1984年上书结束。另外一个思路是通过只借用55个厂长上书的故事作为历史背景而已，但这部戏还叫《松绑》，写一个企业家，当时他是55个上书的厂长之一，通过他的工业命运和他的职业命运来思考和透出来，全面深刻地体现出中国关于改革的方方面面，政治的、经济的、国际格局的、国内格局的、个体的、群体的、情感的、梦想的、思路的、异化的，那就是另外的一个状态。到今天还是涉及到松绑的问题，这就不是一个简简单单的上书的问题，就是真正在思想意识和机制观念和社会形态、个人生存形态、命运形态上的松绑。

免疫学 IgG 4.17 g/L、IgA 2.17 g/L、IgM 0.923 g/L、IgE<20 IU/ml，ASO及RF阴性；淋巴细胞分型：CD4+364个/μl，CD8+230个/μl，CD20+54个/μl；ANA、抗ds-DNA、ACL、ANCA均阴性，补体正常；抗磷脂酶A2受体抗体阴性；免疫球蛋白冷沉淀正常；血单特异性游离轻链：κ FLC 23.65 mg/L、λ FLC 12.39 mg/L、κ/λ 1.91，免疫固定电泳未见明显异常单克隆免疫球蛋白。

图1 肾小球系膜区增宽，见系膜溶解，节段毛细血管袢扩张，内皮下见PAS阳性或弱阳性物质(A)，较多肾小球外周袢分层，基膜内皮下或袢腔内见疏松物质(B)； IgA(C)、IgM(D)颗粒状沉积于肾小球系膜区和血管袢，系膜区见高电子密度的致密物沉积(E)，毛细血管袢内皮下疏松、区域增宽(F)(A：PAS，×400；B：PASM-Masson，×400；C、D：IF，×400；E、F：EM)

其他 粪常规及隐血正常。肾脏超声：左肾115 mm×47 mm×57 mm,右肾107 mm×51 mm×53 mm，肾皮质厚度不清，皮质回声增强，双肾轮廓规则，包膜连续完整，双肾内未见肾盂肾盏扩张。胸片：(1)右上肺陈旧性结核；(2)主动脉硬化。心电图：大致正常心电图。

肾活检

光镜 37个肾小球中7个球性废弃，4个节段硬化，余正切肾小球体积增大、分叶状，系膜区中～重度增宽，系膜细胞和基质增多，见系膜溶解和结节形成，毛细血管袢开放尚可，较多外周袢融合、瘤样扩张，内皮下见PAS阳性或弱阳性物质(图1A)，个别球袢皱缩，囊腔相对扩张，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球内皮下大量、系膜区节段、上皮侧偶见嗜复红物沉积，较多外周袢分层(图1B)。肾小管间质急性病变中度，多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，合并慢性病变轻度，多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质较多单个核细胞浸润，间质纤维化+～++。小动脉节段和全层透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。

免疫荧光 冰冻切片荧光染色IgA++、IgM++呈颗粒状弥漫分布于系膜区和血管袢，且以血管袢为主(图1C、D)。IgG、C3袢腔内容物阳性。C1q阴性。Fibrin：袢腔内容物阳性。κ轻链+、λ轻链++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢，以血管袢为主。荧光染色袢腔内容物IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均阳性。

电镜 肾小球系膜区显著增宽，系膜细胞增生伴基质增多，系膜区较多高电子密度的致密物沉积(图1E)。肾小球毛细血管袢开放尚好，毛细血管袢基膜厚580～930 nm，较多毛细血管袢见插入和新的基膜形成，多处毛细血管袢内皮下疏松、区域增宽(图1F)，增宽的内皮下见高电子密度的致密物沉积，部分电子致密物成筛网状，内皮下疏松致部分毛细血管袢腔狭小，内皮下亦见脂质空泡和纤维蛋白分布，上皮侧偶见高电子密度的致密物沉积。肾小球足细胞足突融合30%～40%，节段足突剥离、基膜裸露。

小结：肾小球内皮细胞病变明显伴系膜溶解，结合临床考虑贝伐珠单抗相关肾损害。

讨 论

老年男性患者，肝转移癌术后长期使用卡培他滨及贝伐珠单抗化疗，化疗1年余发现蛋白尿，并进行性加重，出现水肿、高血压及SCr升高。肾活检组织学肾小球表现显著的内皮细胞损伤，伴系膜溶解，肾小球较多毛细血管袢分层，毛细血管袢腔内见PAS阳性或弱阳性的渗出，未见血栓和红细胞碎片，同时肾小球内皮下、系膜区和上皮侧见嗜复红物沉积，间质动脉未见血栓、黏液样变性和葱皮样改变，免疫荧光IgA、IgM肾小球系膜区和毛细血管袢沉积，Fibrin染色阴性。超微结构观察见肾小球毛细血管袢内皮下疏松和细胞插入，系膜区、毛细血管袢内皮下和上皮侧少量电子致密物沉积。

多种因素均可造成肾小球内皮细胞病变，如感染、妊娠、恶性高血压、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物、放射治疗、造血干细胞移植及蛇毒等[1]，结合该患者特点，需考虑肾小球疾病、恶性肿瘤和化疗药物等可能。

导致肾小球内皮细胞病变最常见的肾小球疾病是自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、硬皮病危象等，组织学通常表现为血栓性微血管病(TMA)样病变[2-4]。狼疮性肾炎常见多种免疫球蛋白和补体沉积，但当其为TMA样病变时，可无或仅少量免疫球蛋白和(或)补体沉积[5]。该患者为老年男性，自身抗体、抗磷脂抗体均阴性，无血栓和肾外系统损伤的证据，自身免疫性疾病临床诊断不成立。该患者肾小球毛细血管袢内见PAS阳性物质，可见于冷球蛋白血症相关肾损害，冷球蛋白血症肾损害通常表现膜增生性肾小球肾炎(MPGN)样病变，免疫荧光有免疫球蛋白和补体的沉积[6]，本例无补体C3沉积，无低补体血症，冷球蛋白为阴性，故可排除冷球蛋白血症肾损害。

恶性肿瘤本身可导致肾小球内皮细胞病变，肿瘤相关的内皮细胞病变多见于转移性恶性肿瘤，如转移性胃癌、小肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌，造血系统恶性肿瘤如非霍奇金淋巴瘤和白血病等[7]。肿瘤导致的内皮细胞病变类似于血小板减少性紫癜，常存在血小板低、乳酸脱氢酶升高，少数患者可出现肿瘤细胞血症[8]。肿瘤导致的肾小球内皮细胞病变机制目前仍不明确，推测有以下可能：(1)腺癌产生的黏蛋白可能对内皮细胞产生直接损伤，影响血管性血友病因子的产生和分泌[9]；(2)循环的肿瘤细胞与红细胞结合，可导致内皮细胞的损伤[10]。肿瘤导致的肾损伤与肿瘤的发生和转归有关，当肿瘤进展或复发时，肾脏损伤加重；而当肿瘤根治或缓解时，肾脏损伤减轻，此时高度提示肾脏损伤与恶性肿瘤相关。本例患者发生直肠癌肝转移，肝转移癌切除术后行化疗期间出现肾脏损伤，此时肿瘤相关指标较为稳定，故恶性肿瘤相关的肾脏损害可能性较小，而肾脏损伤发生于抗肿瘤药物治疗期间，追问病史，该患者停药后尿检异常程度缓解，因此该患者抗肿瘤药物相关肾脏损伤的可能性较大。

相较于恶性肿瘤，抗肿瘤药物导致的内皮细胞病变更加常见。抗肿瘤药物导致的内皮损伤具有药物依赖毒性，且肾外表现较少，部分患者仅表现为肾脏损伤。有作者将抗肿瘤药物导致的内皮细胞病变分为两种类型[11]：1型是化疗药物相关，如丝裂霉素C、吉西他滨、铂盐等，丝裂霉素C是导致肾脏内皮细胞损伤最常见的化疗药物，通常表现为TMA，可伴溶血性贫血、血小板减少、肾功能不全和肺水肿，预后通常不好。组织学类似严重的溶血尿毒综合征(HUS)，间质动脉内膜增厚、肾小球微血栓形成及广泛的系膜溶解。该患者并未使用上述药物，无明显溶血性贫血，组织学间质血管病变相对较轻，不支持1型内皮细胞损伤。患者使用的卡培他滨可在体内转变成5氟尿嘧啶，其主要不良反应是骨髓抑制和肝脏毒性，目前尚无导致内皮细胞损伤的报道。2型是抗血管内皮生长因子(VEGF)药物所致，抗VEGF药物主要是抑制新生血管形成从而产生抑制肿瘤生长的作用，包括酪氨酸激酶抑制剂、抗VEGF的单克隆抗体及受体，本例患者使用的贝伐珠单抗即抗VEGF的单克隆抗体。

肾脏损害是抗VEGF药物最常见的毒副作用，包括TMA、MPGN、塌陷性肾小球病及肾小球微小病变等[12]。而TMA的本质也是肾小球内皮细胞的损伤。在肾组织中，足细胞表达VEGF，而内皮细胞存在VEGF的受体，足细胞产生的VEGF穿过肾小球基膜与内皮细胞上的受体结合，维持肾小球内皮细胞的正常功能，抗VEGF的单克隆抗体可特异性的结合VEGF，阻止VEGF与内皮细胞上的受体结合，从而导致内皮细胞损伤[13]。结合该患者的临床和病理特点，诊断符合贝伐珠单抗相关肾损害。

此外，本例患者肾组织免疫荧光染色见IgA和IgM沉积于肾小球系膜区及血管袢，电镜观察肾小球系膜区少量、内皮下和上皮侧偶见电子致密物沉积，提示存在免疫复合物在肾小球沉积。文献也报道过贝伐珠单抗相关的TMA患者免疫荧光见IgA沉积于肾小球毛细血管袢，但是由于临床上患者无血尿、超微结构亦未发现电子致密物沉积，不考虑合并IgA肾病，认为可能是毛细血管袢损伤后IgA在血管袢的非特异性着色[14-15]。但本例患者不仅有镜下血尿，超微结构观察亦见电子致密物的沉积，因此并不排除贝伐珠单抗与免疫球蛋白的沉积有关联的可能性。

本例患者为转移性肿瘤，使用贝伐珠单抗治疗过程中出现逐渐蛋白尿加重，组织学为肾小球内皮细胞病变伴系膜溶解，结合相关文献报道，符合贝伐珠单抗相关肾损害的特点。随着肿瘤的发生率逐年升高，各种抗肿瘤药物的使用也越来越广泛，因此肿瘤和抗肿瘤药物的肾脏损害也应该得到越来越多的关注。

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(本文编辑 律 舟)

Glomerular endothelial cell lesion with mesangiolysis

XUFeng，ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 63-year-old man presented with proteinuria, hypertension with an increase of serum creatinine. The patient was diagnosed as liver metastasis in 2013, and underwent chemotherapy and anti-VEGF therapy. A renal biopsy showed glomerular endothelial cell lesion with mesangiolysis. The final diagnosis was glomerular disease related to bevacizumab.

metastatic liver cancer bevacizumab endothelial cell injury mesangiolysis renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.019

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-07-05