溃疡性结肠炎抗TNF-α单抗治疗的最新进展

王 猛 综述，王启之 审校

蚌埠医学院第一附属医院消化内科，安徽 蚌埠 233000

溃疡性结肠炎抗TNF-α单抗治疗的最新进展

王 猛 综述，王启之 审校

蚌埠医学院第一附属医院消化内科，安徽 蚌埠 233000

目前关于溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的发病机制尚不十分清楚，多数认为UC的发生与遗传、环境、感染、免疫等因素有关。关于UC的治疗，临床上常用的方法有药物及外科治疗，其中抗肿瘤坏死因子-α单抗(anti-TNFα)生物治疗是目前的研究热点之一，本文就近几年国内外关于UC的抗TNF-α单抗生物治疗新进展作一概述。

溃疡性结肠炎；生物治疗；英夫利昔

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种发病机制尚未完全明确的慢性肠道非特异性疾病。电子内镜发现其病变部位主要在直肠及乙状结肠，呈弥漫性、连续性分布，局限在黏膜及黏膜下层。大部分患者以腹泻、大便带有脓血等典型临床表现为主诉就诊，少部分患者还可出现关节、皮肤、脊柱、眼睛、胆管等肠外器官或组织受累。目前UC的发病在全球范围内呈上升的趋势，Nq[1]所做的一项基于人群的大规模流行病学研究发现：在一些亚洲国家，炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患者较以前有2～3倍的增长，对克罗恩病(Crohn’s disease，CD)而言，UC更为流行。UC的治疗方面，不管是开发新的药物还是改良手术方式，人们始终没有获得满意的结果。自生物制剂问世以来，其在一些难治性、重度活动性UC的治疗中表现出杰出的效果。目前国内外研究较多的生物制剂主要包括TNF-α单抗、黏附分子拮抗剂、整合素单克隆抗体等，针对免疫因素在UC发病机制中的不同环节所采用的生物靶向阻断治疗。较其他几种，当前研究最为透彻的是抗TNF-α单抗，包括英夫利昔单抗(Infliximab，IFX)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)等。以下将通过一般治疗、传统药物治疗及生物治疗3个方面，对UC的治疗进展作一概述。

1 一般治疗

对于活动期的UC患者，应注意充分休息，饮食上以清淡易消化的流质或半流质食物为主。病情缓解后，可酌情予以高蛋白饮食；对于病情较危重的患者，应及时纠正水、电解质平衡，同时根据患者病情给予营养支持治疗。

2 传统治疗

目前临床上治疗UC常用的方法大都以非特异性抗炎治疗为主，对于轻型UC患者初期主要是氨基水杨酸类药物为主，辅以抗生素及调节肠道菌群药物；对于重型活动性UC患者，临床上主要采用糖皮质激素+氨基水杨酸类联合应用，延缓疾病的进展。糖皮质激素用于临床治疗已有50多年，很早就有专家[2]认为糖皮质激素能够最快控制病情的活动，可作为活动性UC内科治疗的首选。传统的治疗方案目的在于维持或减缓疾病进展，最大限度提高患者生活质量。但有些UC患者初期对激素较为敏感，一旦停药或减少激素用量，临床症状就会很快反弹，被称为激素依赖性溃疡性结肠炎(steroid-dependency ulcerative colitis，SD-UC)。对于此类患者，目前临床上多予以硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素和他克莫司等免疫抑制剂应用。尽管如此，患者的临床症状仍易复发，很大一部分对治疗丧失信心，从而进一步加大UC治疗的难度。因此，我们需要通过对UC发病机制的研究，找到一种新的能够控制UC的方法，生物治疗作为目前医学界的研究热点之一，为UC患者的治疗带来新的曙光。

3 生物制剂治疗

3.1 TNF-α生物学效应 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是Carswell等[3]在1975年通过对接种卡介苗小鼠进行研究时发现的。按照其起源的差异性，大致分成肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor-β，TNF-β)。TNF-α为按照特定空间排布形式的3个单体堆叠而成的三聚体，受到抗原刺激的单核-巨噬细胞可以旁分泌和自分泌的方式分泌TNF-α，在局部发挥促炎作用；NF-κB(nuclear factor-κB)是一种可以影响多种基因转录的调节性转录因子，由Sen等[4]在1986年利用凝胶电泳迁移率的方法，在有能力转录免疫球蛋白轻链基因的B型淋巴样细胞核中发现。研究[5]表明，NF-κB具有广泛的生物学效应，可以调控细胞因子、黏附分子、趋化因子等基因转录，几乎在所有的细胞中均有表达。最新研究[6]表明NF-κB在UC患者的肠黏膜组织中表达是增多的。TNF-α可能通过活化NF-κB或AP-1转录因子来增强相关靶基因的表达，使黏附分子、成纤维增殖因子、凝血因子表达增多，导致炎性细胞在炎症部位的聚集增多，进而启动细胞毒性、凋亡和急性期反应等过程来介导肠黏膜损伤。

3.2 TNF-α与UC 研究[7]表明，UC的发生与肠黏膜组织中细胞因子的比例失衡有很大关系。TNF作为细胞因子家族中的关键促炎因子，虽然其导致UC发病的具体机制尚未完全清楚，但TNF-α与UC的发生、发展、转归有密切关系。Fonseca-Camarillo等[8]利用实时定量PCR的方法对36例UC患者、13名健康对照者、11例肠炎患者黏膜中TNF-α表达进行检测，结果发现TNF-α表达在活动性UC患者的肠黏膜中明显增强，差异有统计学意义；国外更细致的研究[9]发现，TNF-α基因-863位点与UC的发生较为密切。近几年关于TNF-α与UC的关系，国内研究者也进行了大量的临床试验，王少鑫等[10]通过动物实验研究发现TNF-α的表达在UC小鼠肠黏膜中增加，并利用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测62例UC患者和26名正常对照者血清中TNF-α的水平进行临床验证，结果显示TNF-α在缓解期UC患者及正常对照组血清中的水平明显低于活动期UC患者，且与内镜下结肠炎症的严重程度呈正相关；刘华龙等[11]通过对UC患者血清中TNF-α水平研究也发现类似的结论，即UC患者血清中TNF-α水平明显升高，且与疾病的活动性呈正相关。以上实验结果充分说明：TNF-α在UC的发病中占十分重要的地位，其可能作用机制是通过放大局部肠黏膜组织的炎症级联反应来介导肠黏膜的损伤与坏死。

3.3 TNF-α单抗及常用药物 鉴于TNF-α在UC发病机制中的作用，人们尝试通过某种方法或物质来阻断TNF-α介导肠道黏膜损伤的某个环节，以达到终止或降低TNF-α的生物学效应。抗TNF-α单抗可与TNF-α特异性地结合，形成免疫复合物，在阻断炎症细胞在局部肠黏膜组织中聚集的同时，也可加快机体内TNF-α的溶解，促进肠道黏膜修复，改善患者生活质量；抗TNF-α单抗还可以诱导产生TNF-α的炎性细胞发生凋亡，具体的凋亡机制尚不清楚[12]。IFX是目前研究最深入、应用最广泛的抗TNF-α单抗，也是最早被美国食品药品管理局(FDA)批准应用于UC治疗的抗TNF-α单抗。上市之初，顺利通过了2个大型临床随机对照试验的疗效评估[13-14]，充分肯定了IFX对UC的治疗意义。

3.4 IFX的临床评价 虽然IFX使世界上很多国家的UC患者广泛受益，但并非所有UC患者均需要生物制剂治疗，目前国际上IFX主要适用于顽固性中-重度UC、急性重度UC及激素依赖性UC等难治性UC患者。美国胃肠病学会推荐IFX的起始治疗剂量为5 mg/kg静脉滴注，分别在疗程的第0、2、6周给药，以最快的速度诱导缓解，以后8周为1个周期，予以同样剂量维持治疗。部分患者在诱导缓解后对IFX的应答反应下降或失应答，可加大药物用量至10 mg/kg，一些患者可恢复其对药物的敏感性。韩国学者Seo等[15]通过对来自本国7家医院的33例UC患者进行临床试验发现，IFX可明显诱导UC患者症状缓解，是难治性UC患者有效而安全的治疗措施；Nirei等[16]对1例40岁的女性UC患者进行了报道，该患者从15岁被确诊为UC以来，曾多次进行手术，但仍反复出现症状，后患者因UC并发直肠引道瘘入院，在手术难度较大的情况下开始IFX治疗。经过2周的药物治疗后，患者的瘘口基本愈合，由此认为IFX对一些合并罕见并发症的UC患者有重要的治疗意义。自2007年IFX经国家批准进入我国以来，国内学者也对其临床价值进行了深入研究。崔梅花等[17]通过动物试验发现：IFX可明显促进UC大鼠肠黏膜的愈合，对UC大鼠具有治疗意义，其可能的治疗途径是降低TNF-α的表达及提高抑炎因子IL-10的表达；植中敬等[18]研究发现IFX组治疗总有效率(94.00%)高于美沙拉秦组(78.00%)，而不良反应发生率低于美沙拉秦组(16.00%与28.00%)，白细胞、红细胞沉降率、CRP反应病情活动的指标均低于美沙拉秦组。这与郐国虎等[19]研究结果基本一致。有研究[20]表明，细胞因子水平变化反映患者在接受生物制剂的病情活动的优越性较红细胞沉降率等实验室检查更为敏感且持久，因此，我们可以通过检测细胞因子水平观测患者对IFX的敏感性。最近，Mei等[21]通过对近年来国内外关于IFX治疗UC的相关研究进行Meta分析发现：IFX在治疗活动性UC患者时，疗效优于传统药物治疗。

虽然IFX在难治性UC患者的治疗中有出色的治疗意义，但在使用之前，要全面权衡药物使用的可行性与安全性。值得注意的是，在使用IFX后，患者机会性感染的机会增加。研究[22]表明，使用该药物后可增加结核杆菌感染的风险，主要表现为肺外播散性结核。Kim等[23]通过实验研究证实了这一点。因此在开始IFX治疗前，应完善相关实验室检查，排除活动结核性病变。此外，对于乙肝患者及携带者，IFX可使乙肝病毒的复制能力增强，破坏肝功能，严重者甚至导致肝衰竭。在选择病例进行治疗时，应做好免疫筛查并密切关注患者的肝功能变化。新证据表明在使用IFX治疗时，患者对接种乙肝疫苗的应答率降低[24]。IFX的其他副作用主要包括头痛、恶心、局部皮肤过敏等输液反应。此外，TNF可诱导肿瘤细胞凋亡，阻断这一途径可能会增加患肿瘤的风险。但目前并没有明确的证据证明。Khanna等[25]认为无论IFX单独使用还是和免疫抑制剂合用均不能增加恶性肿瘤的患病率。尽管如此，对于中老年UC患者，在长期用药时应特别注意用药安全性，避免肿瘤的发生。近年来随着对IFX研究的深入，一些罕见的副作用也慢慢显现出来。Song等[26]发现在IFX治疗1例69岁UC患者的过程中，患者出现了罕见的Henoch-Schönlein紫癜，在停止用药后，患者紫癜逐步减退。

阿达木单抗：2001年，阿达木单抗在美国批准上市。作为第一个完全人源化的重组抗TNF-α单克隆抗体，相比于含有部分鼠源性成分的IFX，其发生自身免疫反应的概率要低很多。其目前在临床上主要用于类风湿关节炎、CD的治疗。2012年开始被FDA批准应用于UC的治疗以来，有学者[27]通过Meta分析发现：阿达木单抗相对于传统药物治疗，对难治性UC有出色的疗效，且具有一定的安全性；目前关于阿达木在我国临床应用的经验仍较缺乏，需要进一步研究其安全性。

4 展望

虽然关于抗TNF-α单抗治疗UC在医学界有一定的争议，但越来越多的证据表明，抗TNF-α单抗生物制剂在一些重度、难治性、激素依赖性UC患者的治疗中，可快速诱导缓解，阻止疾病的进展，改善患者生活质量。值得一提的是最新研究[28]证明抗TNF-α单抗生物制剂对妊娠期UC患者的应用也较为安全，可用于妊娠期患者的长期维持治疗。生物制剂在过去10年中发展迅速，不管是从药物种类还是治疗疾病的范围均有大幅度进步。鉴于生物制剂外来免疫原反应及价格昂贵，我们在使用生物制剂之前，一定要全面评估患者情况及药物应用价值。生物制剂能否作为国内治疗UC的一线治疗，还需进行大量的临床试验验证。尽管如此，我们有理由相信，随着人们对分子免疫因素研究的深入，生物制剂将会全面改变目前UC的治疗现状。

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(责任编辑：马 军)

New progress of anti-TNFα in the treatment of ulcerative colitis

WANG Meng,WANG Qizhi

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,China

Recently,the pathogenesis of ulcerative colitis (UC) remains very unclear. The majority think the occurrence of UC is related to factors of hereditary,environment,infection,immune and so on. Medication and surgery are usually used for the treatment of UC. Anti-tumor necrosis factor α (anti-TNFα) monoclonal antibody biotherapy is one of the research hotspots. This paper will review the new progress of the anti-TNFα antibody biotherapy.

Ulcerative colitis; Biotherapy; Infliximab

王猛，在读硕士，研究方向：消化道疾病的诊治。E-mail：xiangyelili@126.com

王启之，硕士生导师，主任医师，教授，研究方向：消化道肿瘤。E-mail：wangqz2004@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.030

R574.62

A

1006-5709(2016)04-0468-04

2015-06-24