非酒精性脂肪性肝病对慢性乙型肝炎肝纤维化及α-干扰素抗病毒疗效的影响

占国清，李 芳，李儒贵，刘 翔，张薇薇，郭 鹏，谭华炳

湖北医药学院附属人民医院肝病研究所，湖北 十堰 442000

非酒精性脂肪性肝病对慢性乙型肝炎肝纤维化及α-干扰素抗病毒疗效的影响

占国清，李 芳，李儒贵，刘 翔，张薇薇，郭 鹏，谭华炳

湖北医药学院附属人民医院肝病研究所，湖北 十堰 442000

目的 探讨非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)对慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)肝纤维化及α-干扰素抗病毒疗效的影响。方法 回顾性分析2011年1月-2013年12月湖北医药学院附属人民医院经α-干扰素抗病毒治疗的85例CHB初治患者的临床资料，其中53例为单纯CHB，32例经B超诊断为CHB合并NAFLD。所有患者均采用干扰素α1b抗HBV治疗，比较两组在第12、24、48周时ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率及血清转换率。结果 单纯CHB组年龄、体质量指数(BMI)、腰围、血脂(TC、TG)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)及肝纤指标(HA、LN、PcⅢ)均明显低于CHB合并NAFLD组(P<0.05)，而高密度脂蛋白(HDL)高于CHB合并NAFLD组(P<0.05)。治疗第48周时，单纯CHB组ALT复常率和HBV DNA阴转率分别为60.4%和66.0%，明显高于CHB合并NAFLD组的37.5%和40.6%，差异有统计学意义(P<0.05)。两组在第12、24周的ALT复常率、HBV DNA阴转率及第12、24、48周时HBeAg阴转率和HBeAg转换率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 NAFLD对CHB肝纤维化及α-干扰素抗病毒疗效具有一定的影响。

慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪性肝病；α-干扰素；抗病毒治疗

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)与肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生发展密切相关，成为一个严重的全球性公共卫生问题[1]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征，但无过量饮酒史的临床综合征。NAFLD可进展为肝纤维化和脂肪性肝硬化(占NAFLD患者的1.6%)，成为肝脏纤维化的重要病因[2]。CHB常同时存在NAFLD，两种肝脏损伤因素叠加，可导致肝纤维化、肝硬化甚至HCC的发生率进一步上升[3]。本研究回顾性分析2011年1月-2013年12月湖北医药学院附属人民医院具有完整临床资料的经α-干扰素抗病毒治疗的CHB初治患者85例，比较伴有NAFLD的CHB患者和不伴有NAFLD的CHB患者的一般资料、治疗前临床基线及干扰素α1b抗HBV疗效，旨对CHB合并NAFLD患者的抗病毒疗效进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年12月湖北医药学院附属人民医院具有完整临床资料的经α-干扰素抗病毒治疗的CHB初治患者85例为研究对象。纳入标准：(1)年龄18～65岁，性别不限，符合2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[4]，具有抗病毒治疗指征的患者[HBeAg阳性者HBV DNA≥105拷贝/ml，HBeAg阴性者HBV DNA≥104拷贝/ml，筛选时丙氨酸氨基转移酶(ALT)为(2～10)×ULN，血清总胆红素(TBil)<2倍ULN，中性粒细胞计数、血小板计数均在正常值范围]；(2)不合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病、原发性胆汁性肝硬化及代谢性肝病；(3)完整的临床资料，且6个月内未接受过抗病毒治疗。NAFLD的组织学诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[5]，符合①+②可诊断NALFD：① 无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；② 具备以下3项腹部超声表现中的2项者为弥慢性脂肪肝：肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；肝内管道结构显示不清；肝脏远场回声逐渐衰减。85例患者中，单纯CHB患者53例，男36例，女17例，年龄(36.85±8.64)岁；CHB合并NAFLD患者32例，男23例，女9例，年龄(41.58±9.20)岁。抗病毒治疗前均由医师反复告知患者病情，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均应用干扰素α1b(运德素，北京三元基因工程有限公司)50 μg皮下或肌肉注射，1次/d，连续用药2周，之后隔日1次抗病毒治疗1年，治疗期间均忌烟酒，清淡饮食，适度运动。

1.3 观察指标 治疗前及治疗后第12、24、48周空腹抽血检测血生化、肝纤维化指标、血清HBV DNA及HBV标志物定量；通过询问及检查等方式，了解乙肝病程、体质量指数(BMI)、体质量、腰围等指标。血清HBV DNA采用荧光定量聚合酶链反应法(深圳市匹基生物工程股份有限公司，灵敏度为100 IU/ml)；肝功能检测采用全自动生化分析仪，以ALT<40 U/L为正常值；HBV标志物定量检测采用微粒发光法检测(设备和配套试剂购自德国罗氏公司Cobase 602)；肝纤维化指标，包括血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)、层黏蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前胶原(precollagen type Ⅲ，PcⅢ)采用放射免疫法(试剂盒由上海海军医学研究所生物技术中心提供)。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、病程相比，差异无统计学意义(P>0.05)；单纯CHB组年龄、BMI、腰围均明显低于CHB合并NAFLD组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组临床基线水平比较 CHB合并NAFLD组TC、TG、FBG、UA及肝纤指标(HA、LN、PcⅢ)均高于单纯CHB组(P<0.05)，HDL低于单纯CHB组(P<0.05)，而两组ALT、AST、GGT、HBV DNA及HBeAg阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.3 两组治疗后ALT复常率比较 治疗第12、24周时，单纯CHB组ALT复常率分别为24.5%和43.4%，CHB合并NAFLD组ALT复常率分别为18.8%和25.0%，两组相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第48周时，单纯CHB组ALT复常率为60.4%，明显高于CHB合并NAFLD组的37.5%，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.4 两组治疗后HBV DNA阴转率比较 治疗第12、24周时，单纯CHB组HBV DNA阴转率分别为18.9%和41.5%，CHB合并NAFLD组HBV DNA阴转率分别为15.6%和28.1%，两组相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第48周时，单纯CHB组HBV DNA阴转率为66.0%，明显高于CHB合并NAFLD组的40.6%，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.5 两组治疗后HBeAg阴转率和HBeAg转换率比较 治疗第12、24、48周时，单纯CHB组HBeAg阴转率分别为15.0%、27.5%、57.5%，CHB合并NAFLD组HBeAg阴转率分别为13.0%、17.4%、34.8%，两组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；单纯CHB组HBeAg转换率分别为10.0%、20.0%、45.0%，CHB合并NAFLD组HBeAg转换率分别为8.7%、13.0%、26.1%，两组相比，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表1 两组一般资料及临床基线水平的比较Tab 1 Comparison of general data and clinical baseline levels between two groups

表2 两组治疗后ALT复常率、HBV DNA阴转率比较[例数(%)]Tab 2 Comparison of ALT normalization rate and HBV DNA negative conversion rate between two groups after treatment [n(%)]

表3 两组治疗后HBeAg阴转率和HBeAg转换率比较[例数(%)]Tab 3 Comparison of HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate between two groups after treatment [n(%)]

3 讨论

据报道[6-7]有27%～76%的CHB患者合并NAFLD，常导致原有病毒性肝炎治疗失败，以致加重、促进基础肝病。由于NAFLD和HBV以不同的机制作用于共同的靶细胞—肝细胞，二者协同促进肝脏疾病的进展[6]。方红龙等[8]研究发现，合并有NAFLD的CHB组HA、Ⅳ型胶原(CⅣ)较无NAFLD的CHB组明显升高，认为NAFLD对CHB患者的影响主要表现为促进肝组织纤维增生而加速慢性乙肝向肝硬化发展。本文治疗前将单纯CHB组与CHB合并NAFLD组的血生化和肝纤维化指标进行比较，结果表明，合并NAFLD组患者除血脂(TC、TG)、FBG明显高于单纯CHB组，其肝纤指标(HA、LN、PcⅢ)也明显高于单纯CHB组。因此，CHB合并NAFLD的防治研究亟需得到重视。

干扰素-α和核苷(酸)类似物是最有效的抗HBV药物，但其抗HBV疗效受诸多因素影响。除了HBV本身的生物学性状外，宿主因素如机体的免疫状态、年龄及代谢相关因素等均可能影响其疗效。然而，肝细胞脂肪变对干扰素-α抗HBV治疗应答的影响研究报道较少，研究结论也不一致[9]。有研究[10]显示，伴有肝细胞脂肪变的慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者对干扰素治疗的持续病毒学应答率较无肝细胞脂肪变的CHC患者明显降低。因此，多数专家认为NAFLD除了对CHC患者的纤维化进展有直接影响外，也会对干扰素抗病毒治疗的应答率产生负面影响[9]。

本文通过对32例伴有NAFLD的CHB患者和53例单纯CHB患者采用干扰素α1b抗病毒后疗效进行比较，结果表明，单纯CHB组从ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率及血清学转换率方面均优于伴有NAFLD的CHB组患者，且随着抗病毒治疗时间的延长，这种优势表现更明显。治疗第48周后，两组患者ALT复常率和HBV DNA阴转率差异均有统计学意义，但HBeAg阴转率和血清学转换率差异无统计学意义，可能与患者样本例数偏少或治疗时间偏短，使两组患者血清学应答差异表现不明显有关。

综上所述，本研究初步认为NAFLD对CHB肝纤维化及α-干扰素抗病毒疗效可能具有一定的影响。因本研究样本量较少，观察时间较短，尚难就此下结论：NAFLD是影响α-干扰素抗HBV疗效的危险因素。今后有必要加大样本量和治疗时间的前瞻性研究，以进一步证实。

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(责任编辑：王全楚)

Effect of non-alcoholic fatty liver disease on liver fibrosis and antiviral efficacy of interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B

ZHAN Guoqing,LI Fang,LI Rugui,LIU Xiang,ZHANG Weiwei,GUO Peng,TAN Huabing

Institute of Hepatology,Renmin Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China

Objective To investigate the effect of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on liver fibrosis and antiviral efficacy of interferon-α in patients with chronic hepatitis B (CHB). Methods The clinical data of 85 CHB patients treated with interferon-α in Renmin Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine from Jan. 2011 to Dec. 2013 were retrospectively analyzed,including 53 cases of pure CHB,32 cases of CHB combined with NAFLD diagnosed with B ultrasonic echography. All patients were treated with interferon-α1b-based anti-HBV therapy. The ALT normalization rate,HBV DNA negative conversion rate,HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate between two groups were compared at 12,24 and 48 weeks.Results The age,body mass index (BMI),waist circumference,serum lipids (TC,TG),fasting blood glucose (FBG),uric acid (UA) and liver fibrosis indexs (HA,LN,PcⅢ) of pure CHB group were significantly lower than those of CHB combined with NAFLD group (P<0.05)；the HDL of pure CHB group was higher than that of CHB combined with NAFLD group (P<0.05). At the end of 48 week,the ALT normalization rate and HBV DNA negative conversion rate of pure CHB group were 60.4% and 66.0%,respectively,which were significantly higher than those of CHB combined with NAFLD group (37.5% and 40.6%,P<0.05). There were no statistically significances in ALT normalization rates and HBV DNA negative conversion rates at 12,24 weeks and in HBeAg negative conversion rates and HBeAg seroconversion rates at 12,24,48 weeks between two groups (P>0.05). Conclusion NAFLD has significant effect on liver fibrosis and antiviral efficacy of interferon-α in patients with CHB.

Chronic hepatitis B; Non-alcoholic fatty liver disease; Interferon-alpha; Antiviral treatment

占国清，主任医师，研究方向：感染性疾病。E-mail：syrmhospital@aliyun.com

谭华炳，主任医师，研究方向：感染性疾病。E-mail：renmthb@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.009

R575.5

A

1006-5709(2016)04-0394-04

2015-08-03