以脑梗死为首发表现的原发性血小板增多症治疗分析

郭章宝，关军，笱玉兰，唐荣华

以脑梗死为首发表现的原发性血小板增多症治疗分析

郭章宝1a，关军1b，笱玉兰1a，唐荣华2

目的：探讨原发性血小板增多症合并脑梗死的治疗方法。方法：回顾性分析6例以脑梗死为首发表现的原发性血小板增多症患者的临床资料。结果：6例患者年龄为36～83岁，平均（60.0±12.0）岁；临床表现有偏瘫、失语、头晕及头痛等。1例患者在溶栓时间窗给予阿替普酶，效果显著，未出现出血等并发症。6例患者均给予小剂量阿司匹林及羟基脲，随访半年未再发脑梗死，其中2例加用干扰素α，血小板数得到控制。结论：羟基脲、干扰素α、阿司匹林及阿替普酶可防治原发性血小板增多症并发脑梗死。

血小板增多；脑梗死；治疗

原发性血小板增多症是一种慢性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及巨核系，表现为骨髓巨核细胞增生、血小板持久增多，临床上以出血或血栓形成为主要表现[1]。而以脑梗死为首发表现，临床少见；在缺血性脑卒中病因中原发性血小板增多症约占0.54%～1%，极易误诊漏诊[2]。本文通过对6例以脑梗死为首发表现的原发性血小板增多症患者的临床资料进行总结及文献分析，探讨其诊治方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年8月至2015年8月武汉市第一医院神经内科和血液科收治的6例以脑梗死为首发表现的原发性血小板增多症患者的主要临床资料（表1）。所有患者均符合2008年世界卫生组织制订的原发性血小板增多症诊断标准[3]：①血小板计数＞450×109/L；②骨髓活检提示主要为巨核系增生，以成熟大巨核细胞增加为主，无明显粒系或红系增生；③排除慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其他骨髓增殖性疾病；④有JAK2/V617F基因或其他克隆标记表达，或无反应性血小板增多证据。

1.2 典型病例

患者，男，71岁，因“右侧肢体无力伴吐字不清1.5 h”于2015年7月13日15:12由120送至我院急诊神经科，急查头颅CT未见出血，同时完善血常规、凝血等检查，立即送入ICU准备溶栓。既往否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，有吸烟病史30年、1包/d，否认外伤及手术病史，无明显家族史。

查体：T 36.3℃，呼吸18次/min，脉搏86次/min，血压120/70 mmHg,体重58 kg，神志清楚，吐字欠流利，查体合作，全身皮肤未见黄染，未见瘀点瘀斑，双侧瞳孔直径3.0 cm，对光反射灵敏，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌右偏，右侧肢体肌力Ⅱ级，左侧肢体肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常，双侧腱反射活跃对称，双侧病理征阴性，感觉检查及脑膜刺激征阴性，美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分8分。双肺呼吸音清，心率86次/min，律齐，腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿。

辅助检查：急诊头颅CT:双侧基底节腔隙性脑梗死，脑萎缩。血常规：WBC 12.8×109/L,RBC 4.6× 1012/L,HB 126 g/L，PLT 896×109/L。凝血常规：凝血酶原时间14.6 s,国际标准比值INR 1.30,部分凝血活酶时间36.7 s,凝血酶时间14 s,纤维蛋白原3.62 g/L。心肌酶谱、心梗标志物及心电图未见明显异常。

溶栓治疗：患者静脉溶栓时间窗无明显禁忌症，根据体重给予阿替普酶50 mg（静脉推注5.2 mg，余1 h内静脉泵入），3 h后患者右侧肌力明显恢复，NIHSS评分2分，未出现皮肤粘膜出血及瘀斑，24 h后复查头颅CT未见出血，头颅MRI平扫及DWI提示双侧额顶叶急性期梗死灶（图1），头颅MRA未见异常。

其他诊治：24 h后给予阿司匹林（100 mg，qd）。第3天，请血液科会诊后行骨髓穿刺。骨髓片：粒系增生活跃，各系粒细胞均见，比值形态大致正常；红系增生活跃，各系红细胞均见，形态大致正常；血小板成簇分布。Bcr/abl融合基因阴性。CALR基因突变阴性。骨髓流式细胞学未见明显异常的单克隆细胞群。JAK2/V617突变阳性。MPL基因突变阴性。诊断原发性血小板增多症，给予羟基脲（0.5 g，tid）。

2 结果

6例患者年龄为36～83岁,平均（60.0±12.0）岁；临床表现有偏瘫、失语、头晕及头痛等。1例患者在溶栓时间窗给予阿替普酶治疗，效果显著，未出现出血等并发症。6例患者均给予小剂量阿司匹林及羟基脲治疗，随访半年未再发脑梗死，其中2例加用干扰素α，血小板数目得到控制。典型病例治疗1个月后改良Rankin评分为1分，随访半年未再发脑梗死。其余5例中，4例好转出院，1例遗留重度残疾，随访半年均未再发脑梗死。

3 讨论

随着科技的进步和诊断水平的提高,如基因诊断的广泛应用，有些不明原因脑卒中的病因逐渐被人们认识，其中血液病就是重要的一个。真性红细胞增多症、继发性红细胞增多症、原发性血小板增多症等血液病均可导致缺血性脑卒中[4]。

原发性血小板增多症是一种少见的骨髓增殖性疾病，年发病率为1/10万～2.5/10万[5]，发病隐匿，进展缓慢，早期可无任何临床症状,好发于50～70岁，与本组报道年龄相似。其导致脑梗死的发病机制目前尚未明确，可能有：①血小板增多引起血液粘稠度增高，导致血流缓慢；②血小板活性物质可引起血管内皮损失，导致动脉粥样硬化[5,6]。但是否发病，与血小板数量之间无明显因果关系。本组病例中3例患者血小板数在1000×109/L以上，另外3例在1000×109/L以下，与郭宝玉等[7]报道的7例血小板数在800×109/L发生脑梗死的病例相似。

根据上述机制，目前治疗方案有减少血小板数目及抑制血小板活性物质。首先，血液科目前用于骨髓增殖性疾病减少血小板数目的药物有羟基脲、干扰素α及阿那格雷等[3,8]。本组病例给予羟基脲或干扰素α，患者症状得到控制，血小板数目下降。阿那格雷是2004年欧盟上市的治疗原发性血小板增多症的药物，目前被认为是治疗原发性血小板增多症的一线药物，是环磷腺苷磷酸二酯酶III抑制剂，通过影响巨核细胞细胞周期后期分化成熟，使血小板生成减少。葛晓燕等[9]对17个中心的222例原发性血小板增多症患者随机对照研究发现盐酸阿那格雷治疗原发性血小板增多症是安全有效的。其次，缺血性脑血管疾病中我们常用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集，抑制血小板激活[10]。以前认为阿司匹林不能用于预防原发性血小板增多症患者发生脑梗死，增加出血风险，特别是血小板数较高时阿司匹林可加剧血小板功能紊乱[11]。但目前国内外越来越多的报道发现小剂量阿司匹林（100～300 mg/d）可预防原发性血小板增多症患者发生脑梗死，并且出血风险较小[7,12]。本组病例6例患者使用小剂量阿司匹林联合羟基脲，随访半年均未再发脑梗死，也没发生严重出血，说明小剂量阿司匹林可预防原发性血小板增多症患者发生血栓形成。同时也有少量文献报道，氯吡格雷联合羟基脲可用于预防原发性血小板增多症患者反复卒中[5]。

对原发性血小板增多症合并脑梗死的溶栓治疗，目前报道甚少。尽管阿替普酶用于4.5 h内发作的缺血性脑卒中安全有效[10,13]，但用于原发性血小板增多症合并脑梗死非常少见。本文患者既往仅有吸烟病史，血常规示血小板及白细胞偏高，考虑血小板增多原因待查，没有其他溶栓禁忌症。尽管原发性血小板增多症有出血风险，但致命性大出血毕竟少见[14]，患者给予阿替普酶治疗后效果甚好。陈亮等[15]不久前报道1例84岁患者因“右侧肢体偏瘫伴言语不利2.5 h”入院，溶栓前NIHSS评分9分，既往诊断原发性血小板增多2年，给予阿替普酶治疗后NIHSS评分降至3分。故认为原发性血小板增多症患者发生脑梗死在溶栓时间窗内给予阿替普酶安全有效，但仍需更多研究支持。

表1 6例患者的主要临床资料

图1 该患者头颅MRI及DWI检查

总之，早期诊断及治疗原发性血小板增多症可预防血管栓塞事件发生。羟基脲、阿那格雷、干扰素α、阿司匹林、氯吡格雷及阿替普酶等可用于预防和治疗原发性血小板增多症合并脑梗死患者，但安全性及有效性仍需大样本临床研究支持。

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（本文编辑：雷琪）

R741；R743.33

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.023

1.武汉市第一医院a.神经内科b.血液内科武汉 430022

2.华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科武汉 430030

2015-12-30

唐荣华ronghuatang@hotmail.com