23例妊娠并发结核病患者的临床分析

刘荣梅 马丽萍 孔忠顺 黄麦玲 陈红梅 宋艳华 高孟秋



23例妊娠并发结核病患者的临床分析

刘荣梅 马丽萍 孔忠顺 黄麦玲 陈红梅 宋艳华 高孟秋

目的 探讨妊娠并发结核病患者的临床特点。方法 回顾性分析首都医科大学附属北京胸科医院2012年5月至2015年8月收治的23例妊娠并发结核病患者的临床资料，包括一般资料、临床症状及体征，胸部CT、头颅MRI等影像学资料，痰标本染色镜检、液体培养及血γ-干扰素释放试验等检测结果，经菌种鉴定确定为结核分枝杆菌感染，并归纳总结其临床诊治特点。结果 23例妊娠并发结核病患者中，并发肺结核8例、结核性胸膜炎2例、肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎10例、继发性肺结核+结核性胸膜炎3例。患者临床表现为全身中毒症状突出，发热、纳差分别占78.3%(18/23)和73.9%(17/23)；呼吸道症状以咳嗽为主，占73.9%(17/23)。早期妊娠11例(47.8%)，中期妊娠5例(21.8%)，晚期妊娠3例(13.0%)，产褥期4例(17.4%)；其中，先患结核病后发现妊娠者6例(26.1%)，妊娠后发现罹患结核病者17例(73.9%)。23例妊娠并发结核病患者3例试管婴儿均自然流产，12例行人工流产术，3例发生新生儿死亡，5例分娩健康婴儿。23例患者诊断明确后均给予合理的联合抗结核药物治疗，20例患者经抗结核药物治疗好转，3例重症结核病患者死亡。结论 妊娠并发结核病患者临床全身中毒症状重，多并发中枢系统结核而危及生命。早中期妊娠患者及时终止妊娠是必须面对的选择；对晚期妊娠患者进行积极治疗，转归较理想。

妊娠并发症,感染性； 结核； 治疗结果； 数据说明, 统计； 结果与过程评价(卫生保健)

结核病是结核分枝杆菌引起的主要经呼吸道传播的慢性传染病，是一种严重危害人类健康的传染病。据统计，妊娠并发结核病占妊娠妇女患病的2%～7%[1]。其发病有两种情况，一是先有妊娠，在妊娠期间发现结核病；二是先有结核病，在结核病治疗期间妊娠。笔者通过回顾性分析23例妊娠并发结核病患者的临床资料，总结归纳其临床诊治特点，以期为临床医生提供参考。

资料和方法

一、临床资料

回顾性分析首都医科大学附属北京胸科医院2012年5月至2015年8月入院的23例妊娠并发结核病患者的临床资料，包括一般资料、临床症状及体征，胸部CT、头颅MRI等影像学资料，痰标本染色镜检、液体培养及血γ-干扰素释放试验等检测结果，经菌种鉴定确定为结核分枝杆菌。患者年龄17～40岁，平均年龄(28±6.28)岁,中位年龄27岁。早期妊娠11例(47.8%)，中期妊娠5例(21.8%)，晚期妊娠3例(13.0%)，产褥期4例(17.4%)；其中并发肺结核8例(34.8%)、结核性胸膜炎2例(8.7%)、肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎10例(43.5%)、继发性肺结核+结核性胸膜炎3例(13.0%)；先患结核病后发现妊娠者6例(26.1%)，妊娠后发现罹患结核病者17例(73.9%)；3例(13.0%)试管婴儿均自然流产，3例(13.0%)新生儿死亡，12例(52.2%)行人工流产术，5例(21.7%)分娩健康婴儿。有明显结核病接触史患者3例(13.0%)，无明显结核病接触史者20例(87.0%)。

二、临床诊断方法

1.妊娠时间界定：从末次月经第一天开始计算,平均280天(40周)即为妊娠期。临床上将其分为3个时期：13周末之前称为早期妊娠；第14～27周末称为中期妊娠；第28～40周末称为晚期妊娠[2]。产褥期结核病亦为妊娠结核病[2]。

2.胸部CT检查：23例患者均进行了胸部CT检查。诊断标准符合2006年出版的《结核病》中的肺结核影像诊断标准[2]。

3.头颅MRI检查：结合临床表现，10例患者存在中枢系统感染可能；其中7例进行了头颅MRI检查。

4.体液检查： 23例患者中结合胸部CT检查将影像表现为胸腔积液的5例患者进行了胸腔积液检测；结合临床表现可能存在中枢系统感染的10例患者进行了脑脊液检测。

5. 结核分枝杆菌病原学检查：(1)16例患者有痰涂片抗酸染色检查记录；(2)16例患者有痰结核分枝杆菌快速培养检测记录；(3)18例患者有血γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assays，IGRAs)检测记录；(4)16例患者的临床分离株进行了菌种鉴定。

6. 结核病及菌阴肺结核患者的诊断标准：参照2001年出版的《肺结核诊断和治疗指南》[3]。

结 果

一、 23例妊娠并发结核病患者的临床表现

23例患者的全身中毒症状表现突出，发热、纳差多见；呼吸道症状以咳嗽多见(表1)。

表1 各种临床主要症状在23例妊娠结核病患者中的发生率

二、23例妊娠并发结核病患者的影像学表现

1.胸部CT检查所见：本组患者胸部CT检查发现异常者共计21例(91.3%)，CT图像上表现多种多样，较为复杂；主要表现为斑片状、多发小片状和大片状阴影，或多发结节状影，往往伴有空洞等(图1～5)。其中渗出性病灶占42.9%(9/21)，干酪性病灶占42.9%(9/21)，增生性病灶占14.2%(3/21)，干酪性病灶是结核病变进一步恶化进展的表现。

图1，2 患者，女，27岁。孕29周，并发肺结核。图1为胸部CT扫描，可见双上肺尖弥漫粟粒影，右上肺薄壁含气空洞影，中间可见分隔。图2可见双上肺弥漫粟粒影，分布、大小、密度尚均匀，双上肋胸膜局限增厚，左侧胸膜可见结节状影 图3 患者，女，21岁。怀孕6周，并发肺结核。胸部CT扫描可见肺内增生性病变及左肺下叶斑片索条影 图4 患者，女，27岁。产褥期，并发肺结核。胸部CT扫描可见肺内干酪样病灶，以及右肺损毁，左上片状实变影 图5 患者，女，29岁。怀孕6周，并发肺结核。胸部CT扫描可见肺内渗出性病变，以及左下肺斑片、结节、索条影

2.头颅MRI检查所见：并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎的10例患者中，7例行头颅MRI检查，6例发现脑实质内结核性病灶，仅1例脑实质未见异常；3例因病情危重不能耐受未行头颅MRI检查。结核性脑膜脑炎患者的MRI主要表现为：双侧大脑、小脑、脑干散在结节状病灶，周围可见片状水肿区；注射对比剂后增强扫描，可显示双侧大脑、小脑、脑干多发结节状和环状强化灶(图6，7)。

图6，7 患者，女，25岁。孕36周，并发结核性脑膜脑炎。图6为注射对比剂后MR增强扫描，可见脑实质内多发环状强化灶。图7为平扫MRI检查，可见双侧大脑、小脑、脑干散在结节状病灶，病灶周围可见片状水肿区

三、体液检查结果

23例患者中5例结核性胸膜炎患者的胸腔积液标本实验室诊断均为渗出性胸腔积液。标本外观：均呈黄色、微浑；实验室检测结果：细胞总数(100～500)×106/L，总蛋白>30 g/L，胸腔积液蛋白/血清蛋白>0.5，葡萄糖<2.5 mmol/L，腺苷脱氨酶>45 U/L；10例并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎患者的脑脊液实验室诊断结果均符合结核性脑膜炎典型的糖和氯化物同时降低、蛋白升高的表现，即细胞总数(100～1000) ×106/L，蛋白质>450 mg/L，葡萄糖<2.5 mmol/L，氯化物<120 mmol/L。其余检查结果正常。

四、痰涂片抗酸染色镜检及培养结果

23例患者中有检测记录者16例，未检测7例。其中菌阴占56.2%(9/16)，菌阳占43.8%(7/16)。16例患者进行了痰结核分枝杆菌快速培养检测，其中培养阳性 7例。

五、IGRAs检测结果

23例患者中有检测记录者18例，未检测5例。其中阴性结果占61.1%(11/18)，阳性结果占38.9%(7/18)。

六、菌种鉴定结果

23例患者中，16例的临床分离株进行了菌种鉴定，7例菌种鉴定为结核分枝杆菌。

七、胎儿及妊娠处理情况

(1)23例患者中行试管婴儿术者3例(13.0%)，均于妊娠早期即自然流产。其中1例并发肺结核+结核性脑膜脑炎，1例并发结核性脑膜炎,均病情危重；1例并发结核性胸膜炎,病情较轻。(2)3例患者的胎儿或新生儿死亡(13.0%)，均为产褥期患者，临床诊断均并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎。其中2例患者足月分娩时娩出死亡胎儿；1例正常分娩新生儿于出生4个月后因患重症结核病死亡。(3)12例(52.2%)患者因考虑到结核病疾病本身、胸部X线摄片或胸部CT等影像学检查及药物对胎儿的影响，同意行人工流产术，及时进行抗结核药物治疗后均好转。包括8例早期妊娠和4例中期妊娠患者，其中6例早期妊娠患者为先患结核病后发现妊娠。临床诊断为并发肺结核6例,并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎4例,并发继发性肺结核+结核性胸膜炎2例。规律抗结核药物治疗后病情好转。(4)分娩健康新生儿者5例(21.7%)。包括1例中期妊娠者、3例晚期妊娠者和1例产褥期患者，因考虑患者处于妊娠中晚期均未终止妊娠。其中1例晚期妊娠并发结核性胸膜炎患者，考虑到其结核病病变本身、胸部X线或CT等影像学检查和药物对胎儿的影响，以及患者自身病情于分娩后才接受抗结核药物治疗；其余3例晚期妊娠者(1例并发继发性肺结核+结核性胸膜炎,2例并发肺结核)和1例产褥期患者(并发肺结核+结核性脑膜炎)均经积极规律抗结核药物治疗后病情好转。

八、治疗方案及预后

23例患者在诊断明确后均给予合理的联合抗结核药物治疗，仅3例晚期妊娠患者为母体与胎儿同时接受抗结核药物治疗；其余20例患者均因流产或胎儿娩出仅母体接受抗结核药物治疗，不存在药物对胎儿的影响。23例患者中初治结核病患者20例(87.0%)，包括晚期妊娠阶段接受抗结核药物治疗的3例患者；复治结核病患者3例(13.0%)，均于发现妊娠后行人工流产术。初治结核病的患者均给予12H-R-Z-E的临床治疗方案,其中H：300 mg/次,1次/d；R：450 mg/次,1次/d；E：750 mg/次,1次/d；Z：500 mg/次,3次/d。并发肺结核+结核性脑膜炎或结核性脑膜脑炎的10例患者在该临床治疗方案的基础上加用了莫西沙星(Mfx，400 mg/次,1次/d)，并将异烟肼加量为500 mg/次(1次/d)。诊断为复治的3例结核病患者根据造成复治的不同原因、患者病程，既往用药、并发症等选择不同的治疗方案。最终20例患者(初治17例，复治3例)经抗结核药物治疗好转，3例死亡。死亡的3例均为并发肺结核+结核性脑膜脑炎的重症初治结核病患者，其中2例为试管婴儿失败者，1例为娩出死胎者。

讨 论

世界卫生组织2014年年度报告指出，2013年全球有330万例妊娠期活动性结核病患者，其中51万例患者死亡[4]。结核病是造成育龄妇女死亡的首要原因之一，是产妇死亡的常见非产科原因[5-8]。在怀孕期间罹患结核病但未治疗者可以高达40%[7-8]。全球妊娠并发结核病患者的确切规模仍不确定[9]，因为其症状和体征与其他的感染性疾病和非传染性疾病相重叠[5-8,10]，一旦忽略对妊娠并发结核病临床表现的认识和诊断检查，就会造成妊娠并发结核病的漏诊和误诊。世界卫生组织估计每年有300万例活动性结核病患者遗漏和需要被发现[11]，其中很可能存在大量的妊娠期活动性结核病未被发现[9]。

本组患者中，4例产褥期患者病情均比较严重，临床多见患者发热、咯血、全身结核中毒症状重，胸部X线摄片显示肺内病变较前增多，可能因为妊娠并发结核病患者随着胎儿的娩出，膈肌迅速下降，肺结核空洞复张，肺内空洞和病变多因腹部的迅速解压使肺脏氧分压迅速升高，有利于结核分枝杆菌的生长繁殖，对患者的肺结核病情产生不利影响；加之患者产后疲劳、体质下降等多种诱因，使活动性肺结核的病情进一步加重。同时该4例均为并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎患者，可能与患者生产过程中造成结核分枝杆菌血行性播散有关，使患者多器官受累，加重病情。

本组患者中，并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜脑炎的患者占43.5%(10/23)，病情危重，甚至死亡。其中7例患者行头颅MRI检查，6例发现脑实质内病变，其余经脑脊液及其他检查确定。提示一旦妊娠期罹患结核病，易造成结核分枝杆菌的血行性播散，以侵犯中枢神经系统较多见，病情危重，可增加患者死亡风险。故建议育龄期妇女患结核病后应采取有效的避孕措施，准备生育的妇女也应早期、积极筛查结核病。

参照目前妊娠期罹患结核病中断妊娠的指征[2]，本组患者中有10例患者为重症活动性结核病,如急性血行播散性结核病；15例并发肺外结核，以肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎多见，病情危重。本组患者中行人工流产术终止妊娠的8例早期妊娠和4例中期妊娠患者经抗结核药物治疗后均好转，并发肺结核+结核性脑膜脑炎或结核性脑膜炎的10例重症患者中3例初治重症结核病患者死亡(其中2例为试管婴儿失败者，1例为娩出死胎者)，提示选择理想的终止妊娠时机，对于妊娠并发结核病患者尤为重要。对活动性及重症结核病患者应该劝告其采取避孕措施，一旦妊娠应于前3个月内中断，以避免引产或剖宫产而可能导致的严重并发症，增加病死率及出血、感染等风险。3例行试管婴儿术自然流产患者妊娠期罹患结核病致死亡2例，因例数过少，不能说明相关性，需进一步研究证实，但也应引起足够重视。

目前，还没有人工流产术需要抗结核药物治疗一定时间的研究，通常临床发现后即建议尽快终止妊娠，这方面需要在今后的工作中进一步总结经验。通常认为，人工流产术会使患者体内内分泌紊乱，患者免疫力的降低和精神上的打击，以及刮宫带来的失血等可使结核病病情明显加重，甚至结核分枝杆菌因血行性播散致患者死亡。而本组患者中12例行人工流产术者经过积极的抗结核药物治疗后均病情好转，可能与患者均为早、中期妊娠，并在结核病治疗过程中及时终止妊娠有关。

妊娠并发结核病对胎儿除药物所致的不安全因素之外，尚有结核病本身对胎儿和新生儿不利的影响，能造成新生儿先天性结核病，本组患者中1例新生儿于出生4个月后因患重症结核病死亡，2例娩出死胎者均因患者妊娠期未能及时发现结核病病变，忽视自身身体状况、未能及时诊治有关；3例行试管婴儿术患者均因行手术时未发现结核病，致使患者在妊娠早期就出现胎儿自然流产，可能因患者存在结核病,影响试管婴儿的成活。提示如果妊娠并发结核病未治疗、延迟治疗或治疗效果差，则可导致母亲死亡或新生儿低体质量和早产等不良后果；而5例健康婴儿与母亲并发结核病时处于妊娠晚期，以及与发病后积极进行正规合理的联合抗结核药物治疗密不可分。

在临床工作中，妊娠并发结核病患者的治疗原则与非妊娠并发结核病患者相同[12],治疗用药与疗程亦不因妊娠而改变，治疗药物通常为异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)。化疗原则依然遵循早期、联合、适量、规律、全程。本组23例患者最终20例经抗结核药物治疗好转，3例死亡。死亡的3例患者为并发肺结核+结核性脑膜脑炎的重症结核病患者，可能与就诊不及时、治疗延后有关，提示妊娠并发结核病患者发生中枢系统结核感染多见，且病情重、死亡风险大，故妊娠期应积极筛查结核病，并及时诊治。

结合本组危重患者、死亡患者及终止妊娠等情况，重视孕前筛查结核病是重中之重。但在大多数结核病高负担国家，用于孕妇筛查结核病与在一般人群中筛查结核病的措施是一样的，对妊娠期间结核病的筛查与诊断缺乏特殊关注。我国结核病感染率高、患病率高，凡育龄期妇女计划生育者均应进行健康体检，提高对结核病产前筛查、保健的认识，积极主动进行结核病的常规筛查，合理使用新的、准确快速的结核病诊断技术，对发现肺内有活动性病变者，应基于先治疗、再怀孕的原则，提早告知避孕的必要性和重要性。对结核病引起过早闭经者(非生理性闭经)应常规进行妇科结核病排查。对罹患结核病保持妊娠者，必须在行抗结核药物治疗并加强监测的同时，对胎儿的情况进行必要的监测。

综上所述，妊娠并发结核病是危害母婴健康的妊娠期严重并发症之一，应正确认识，提高关注水平，及时筛查和诊治。

[1] 唐神结,高文.临床结核病学.北京：人民卫生出版社,2011.

[2] 马玙,朱莉贞,潘毓萱.结核病.北京：人民卫生出版社,2006.

[3] 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志,2001,34(2):70-74.

[4] World Health Organization. Globaltuberculosis report 2014. Geneva：World Health Organization,2014.

[5] Grange J, Adhikari M, Ahmed Y,et al. Tuberculosis in association with HIV/AIDS emerges as a major non-obstetric cause of maternal mortality in Sub-Saharan Africa. Gynaecol Obstet，2010，108(3):181-183.

[6] Gupta A, Nayak U, Ram M,et al.Postpartum tuberculosis incidence and mortality among HIV-infected women and their infants in Pune, India，2002—2005.Clin Infect Dis， 2007，45(2):241-249.

[7] Mathad JS，Gupta A. Tuberculosis in pregnant and postpartum women: epidemiology, management, and research gaps.Clin Infect Dis，2012，55(11):1532-1549.

[8] Adhikari M. Tuberculosis and tuberculosis/HIV co-infection in pregnancy. Semin Fetal Neonatal Med，2009，14(4):234-240.

[9] Zumla A,Bates M,Mwaba P. The neglected global burden of tuberculosis in pregnancy. Lancet Glob Health，2014, 2(12): e675-676.

[10] Bates M, Ahmed Y, Chilukutu L, et al. Use of the Xpert®MTB/RIF assay for diagnosing pulmonary tuberculosis comorbidity and multidrug-resistant TB in obstetrics and gynaecology inpatient wards at the University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia. Trop Med Int Health，2013，18(9): 1134-1140.

[11] Herbert N, George A, Baroness Masham of IIton, et al. World TB Day 2014: finding the missing 3 million.Lancet，2014，383(9922): 1016-1018.

[12] 李亮,李琦,许绍发,等.结核病治疗学.北京：人民卫生出版社,2013.

(本文编辑：孟莉 范永德)

Clinical analysis in 23 pregnant cases complicated with tuberculosis

LIURong-mei,MALi-ping,KONGZhong-shun，HUANGMai-ling，CHENHong-mei，SONGYan-hua,GAOMeng-qiu.

Department2thofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

GAOMeng-qiu,Email：gaomqwdm@aliyun.com

Objective To investigate the clinical characteristics in pregant patients complicated with tuberculosis. Methods We analyzed retrospectively the clinical data from 23 cases with pregnancy complicated with tuberculosis admitted in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University and infected byMycobacteriumtuberculosisduring May 2012 to Aug 2015 including general data, clinical symptom and sign, chest CT, brain MRI, sputum smear, liquid culture and interferon gamma release assay (IGRA) and summed up clinical characteristics of diagnosis and treatment. Results Of 23 patients, there were complicated by pulmonary tuberculosis in 8 cases, tuberculous pleurisy in 2 cases, tuberculous meningitis complicated by pulmonary tuberculosis or not in 10 cases, tuberculous pleurisy complicated by pulmonary tuberculosis in 3 cases. The clinical manifestations in all patients with systemic poisoning symptoms were obvious. Fever and anorexia accounted for 78.3% (18/23) and 73.9% (17/23), respectively. Respiratory symptom with cough was up to 73.9% (17/23). There were early pregnancy in 11 cases (47.8%), mid-pregnancy in 5 cases (21.8%), late pregnancy in 3 cases (13.0%), puerperium in 4 cases (17.4%). among them, Pregnancy was pre-existed tuberculosis in 6 cases (26.1%) and was post-existed tuberculosis in the other cases (73.9%). There were spontaneous abortion in 3 cases with artificial reproduction, artificial abortion in 12 cases, neonatal death in 3 cases and delivery healthy baby in 5 cases. All patients were treated with reasonable antituberculosis regimen and improvement in 20 cases, death due to severe tuberculosis in 3 cases. Conclusion Pregnant patients complicated with tuberculosis have clinical systemic poisoning symptoms and is life-threatening when complicated with central nervous system tuberculosis. Early to mid-pregnant patients need to timely terminate pregnancy. Late pregnancy patients complicated with tuberculosis have ideal outcomes when treated actively with antituberculosis regimen.

Pregnancy complications, infectious； Tuberculosis； Treatment outcome； Data interpretation, statistical； Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.010

北京市医院管理局临床医学发展专项(ZYLX201304)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核二科

高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2016-01-18)