组合化学在农药合成中的应用

王春华

在化学研究中，组合化学是其未来发展的主要方向，它有非常大的使用价值和较强的可应用性。因为组合化学与人们的生活密切相关，其成果能够应用到生活中，所以，在很大程度上提高了人们对它的重视程度，并加大了对它的研究力度。组合化学是一门新兴技术，它的出现已经引起了生物学、医学和化学等领域相关研究人员的关注，同时，它也被广泛应用于医药研究方面。

1 组合化学的原理

组合化学是从传统观念中脱离出来的，它不仅仅是选择用单个化合物完成合成工作。其具体的工作原理是：①选择有关结构或相关反应性能几乎相同的组成模块。②选择 A1 An和其他的构建模块。例如，选用B1 Bn能得到想要得到的组合化合物，进而快速地建立化合物库。组合合成的优势就是使用少数反应获得数以万计的化合物分子，然后把化学合成和组合原理以及计算机辅助设计有机地组合起来。这样就会在短时间内出现很多分子多样性群体，并构成化合物库，既而采用有效的手段对库成分作出生物活性的选择，从而获得目标产物。

2 组合化学在农药合成中的应用

近几年，农药合成方面主要采用的是传统的合成方式，它是以单个化合物作为目标不断合成的，最后得到需要的产物。采用这种方法不仅会消耗较多的时间和工作人员的体力，而且新产品的研发周期也比较长。随着组合化学的发展，人们将它引进了农药合成领域，并取得了突破性的进展，极大地缩短了新农药的开发周期，减少了合成成本。因此，可以先选用组合化学的方式合成农药，然后再进行相关研究。鉴于此，可以先使用组合化学的方式完成合成工作，然后再选择组合库中的相关生物活性成分，找出有生物活性的物质，并确认其结构。化合物库的设计和合成是一项非常重要的工作。

运用组合化学的方式合成农药时，可采用以下几种方法。

2.1 固相合成法

这种方法主要是将相关反应物与不溶性固相载体连接、合成的一种形式，但是，它是先选择一定的载体作为发展基础，然后把相关反应物与树脂球的载体连接起来，待完成连接之后再与其他的反应物合成，并在载体上合成相应的合成物。当这些工作都完成后，可以采用过滤和洗涤的方式将合成物与反应液体分离，最后通过断裂反应得到想要的化合物。由此可知，这种固相合成法非常容易实现自动化。因为它操作步骤简单，不需要采用复杂的提纯方法等。

喻爱明等人使用固相合成法分析了有除草活性物质的先导化合物氢化脲嘧啶。他们是将Wang 树脂作为固相组合合成的载体，以此去建立氢化脲嘧啶的化合物库。丙烯酸与Wang 树脂1作用得到固载的丙烯酸酯2，丙烯酸酯2和伯胺通过加成反应合成了仲胺3，然后与异氰酸酯加成得到了脲4，脲4在酸催化的作用下从树脂上解离并关环，得到了氢化脲嘧啶5。氢化脲嘧啶5的结构经由HNMR、HPLC和MS 被验证。在此基础上，可使用变化的取代基共同组合成有9 种氢化脲嘧啶的小化合物库，它们的结构同样也通过了GC-MS的验证。

2.2 液相组合合成法

这种合成方法主要是在液相中进行的，它不需要使用额外的载体连接，比固相组合合成更容易实现。虽然采用这种方法能够减少与载体连接、解离的步骤，但是，产物纯化过程比较难。因为一般的小分子有机物容易在液相里反应，所以，其使用范围非常广。李斌等人在液相条件下，采用组合化学中索引的方式，用苯异氰酸酯与胺反应，设计并合成出一个包含杀虫剂的化学物合成库。至此，选择里面有异氰酸酯基团和胺基团的树脂在相关产物中提纯，然后使用 HNMR和 LC MS初步分析各子库。在实际工作中，可以将组合化学方式运用于研究物质的合成工艺和优化组合方面。同时，在液相条件下，工作人员使用组合化学的方式分析了甲苯磺酸乳酸乙酯的合成工艺。他们能够选择平行的组合方式完成其中的15个反应，然后选择气相色谱法跟踪和分析相关反应，使用跟踪和分析方法考察溶剂、碱和反应时间对甲苯磺酸乳酸乙酯合成效率的影响。由相关分析可知，极性溶剂对反应效果有较大的影响。乙内酰脲中含有抗惊厥、抗心率不齐和抗糖尿病的一种生物活性。另外，还发现除草活性物质具有杀菌的功效。

2.3 与带载体的液相组合的合成方法

这种方法主要是在液相反应中引入相关载体提高化合物的纯化效率。国外有关研究报导了这项技术的使用情况，而Parlow等人就是采用这一技术合成了除草活性物质，用它能够代替杂环酰胺类的先导化合物。

2.4 活性筛选和结构识别

建立合成化合物库的主要目的是找到有一定目标性能的产物，因此，应该对库成分作相应的检测和选择。在具体工作中，主要的筛选方式等同于库的构建方式。对于相对单一的库，选用的筛选方法与常规方法基本相同；对于具有多样性特点的化合物库，可以采用位置扫描法完成检测工作。计算机在处理组合库中发挥着非常重要的作用。

3 结束语

组合化学是当前化学界比较活跃的研究课题，除了其在医疗和药品方面的研究外，它在农药化学合成方面也取得了较快的发展。