慢性乙型肝炎治疗进展及新策略

程 琦，施光峰



慢性乙型肝炎治疗进展及新策略

程 琦，施光峰

[摘要]近年来由于直接抗病毒药物的问世，慢性乙型肝炎的治疗状况得到明显改善。随着治疗上出现的问题，诸如治疗不佳、耐药等问题，抗病毒治疗的适应证、初选治疗方案以及临床治疗终点探索得到一定的补充和修正。此外，一些新的治疗药物也从不同治疗机制的角度陆续在研制。本文就目前慢性乙型肝炎的治疗进展和新策略进行综述。

[关键词]乙肝肝炎，慢性；干扰素类；核苷类；抗药性，病毒；分子靶向治疗；免疫疗法

[作者单位] 200040 上海，复旦大学附属华山医院感染科（程琦、施光峰）

临床上，HBV感染者包括非活动携带者，以及进展到慢性肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌的患者[1]。HBV相关慢性肝病的并发症能在病毒抑制后得以改善。因此，早期诊断和抗病毒治疗对降低乙型肝炎（乙肝）相关疾病的发病率和病死率都非常关键。国际上各种指南以及我国的指南均推荐两大类抗病毒药物，即干扰素（interferon, IFN）[普通IFN和聚乙二醇IFN（pegylated IFN, Peg-IFN）]和核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide anologues, NAs][拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）]，Peg-IFN和ETV、TDF被国际上推荐为一线治疗药物，但是对于个体患者的最佳治疗还有争议。本文总结对慢性乙肝（chronic hepatitis B, CHB）治疗适应证的最新认识，阐述抗病毒药物疗效的影响因素，并探讨治疗不佳的处理方案，以及一些探索中的新方法。

1　治疗适应证的新认识

治疗CHB的目的主要是降低乙肝相关并发症的发生风险，因此清除体内的HBV至关重要。但是，目前广泛应用的口服NAs仅抑制病毒，且伴随一定的不良反应。因此，对于感染HBV后是否都须要使用抗病毒药物以及治疗时机的问题目前尚有一定争议。

一般认为，抗病毒治疗适应证涉及3个方面：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和肝损伤程度[2]。新近的治疗指南推荐使用瞬时弹性成像方法初始评估肝损伤情况，以判定是否需要抗病毒治疗[3]。AST和PLT比率指数（AST-to-PLT ratio index, APRI）评分可用于肝硬化的评估。成人中APRI评分＞2，预示患者已经发生肝硬化。对于CHB患者存在代偿或失代偿肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极进行抗病毒治疗[3]。

目前认为对于年龄在30岁以内、ALT水平持续正常、肝脏病理未见异常的患者不须要治疗[4]。但若HBeAg阴性的患者无肝硬化，年龄≤30岁，HBV DNA水平在2000～20 000 IU/ml波动，或具有反复出现的ALT水平异常，现认为这样的患者虽未达到抗病毒治疗指征，但须给予密切监测[5]。

对于缺乏肝硬化临床证据、ALT持续正常且处于病毒低水平复制（HBV DNA＜2000 IU/ml）的患者，无论其HBsAg和年龄如何均不推荐治疗，但须监测HBV DNA及肝功能等情况[3]。

有研究发现HBsAg水平有可能作为一项预测治疗反应的指标。Tseng等[6]报道HBeAg阴性患者HBsAg＞1000 IU/ml，即使HBV DNA＜2000 IU/ml，也较易发展成肝硬化和肝癌，因此认为HBsAg定量水平可预测患者的预后。由此，须要更多地研究风险的分层，更新对抗病毒适应证的认识，才能更好识别哪些患者能从治疗中受益。

2　初始治疗药物及治疗方案的选择

普通IFN α治疗CHB患者具有一定的疗效，Peg-IFN α相较于普通IFN α能获得更高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制率及生化学应答率[7]。

成人代偿期肝病患者均可以使用Peg-IFN α治疗48周作为一线治疗方案。虽然近期研究表明延长Peg-IFN α疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑其带来更多的不良反应和经济负担，现阶段并不推荐延长治疗。

NAs有较强的抗病毒活性及良好的安全性，目前国内外指南均推荐优先选用高效、低耐药的ETV和TDF作为一线治疗药物。但由于经济发展水平等因素的制约，高耐药的抗病毒药物仍在我国广泛使用。而长期使用高耐药抗病毒药物带来的耐药问题需要新的解决方案。

近年来，序贯和联合治疗开始受到关注。我国前瞻性多中心临床试验EFFORT研究结果表明，对于LdT治疗早期应答不佳的患者，加用ADV优化治疗可取得较低耐药率和较好抗病毒效果[8]。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效，减少耐药的产生，但总体耐药率仍高于ETV和TDF。NAs与IFN序贯或联合NAs治疗有可能提高病毒学或血清学应答，但受益人群仅限于接受NAs时间较长且取得较高病毒学应答甚至部分血清学应答的患者。基于这些研究结果，从临床疗效和卫生经济学的角度考虑，目前尚不能推荐所有接受NAs治疗的患者均改用或加用IFN治疗[9]。

3　疗效不佳的处理方案

经规范的普通IFN 或Peg-IFN 治疗无应答的患者，可选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发性无应答或应答不佳的患者应及时调整治疗方案继续治疗。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发性无应答或应答不佳的患者，是否须要调整治疗方案目前仍不明确。

3.1IFN应答不佳 对于HBeAg阳性代偿期肝病成人患者，可使用Peg-IFN α-2a治疗48周作为一线方案。对于治疗应答较差的患者（24周后HBV DNA下降＜2 log10IU/ml，未实现HBeAg血清学转换），直接换用TDF治疗。如TDF治疗48周仍可检测到HBV DNA，则评价患者对治疗的依从性。如依从性良好，则继续治疗至96周，若HBV DNA仍可检测到，无LAM耐药史患者可考虑加用LAM；如有LAM耐药史，可加用ETV[10-11]。

对于HBeAg阴性代偿期肝病患者使用Peg-IFN α-2a治疗24周后HBV DNA下降＜2 log10IU/ml或无HBsAg下降时，或治疗48周后仍可检测到HBV DNA者，则直接使用TDF或ETV治疗。

3.2NAs疗效不佳 使用NAs抗病毒过程中须要定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗（表1）[12]。

表1　NAs耐药挽救治疗推荐方案Table 1 Recommendations for rescue therapies for NAs resistance

4　治疗终点的判定

乙肝抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少相关并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，尽可能追求CHB的临床治愈。

停药的时机以及用药的疗程目前仍有争议。一般认为NAs治疗时间应大为延长，HBeAg阳性患者NAs 治疗总疗程建议为4年以上[13-14]。而对于HBeAg阴性患者除要求HBV DNA检测不到外，还要求HBsAg消失，再巩固治疗 1 年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，才可考虑停药。延长疗程可减少复发。

普通IFN或Peg-IFN的推荐疗程为1年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A型和D型患者，若经过12周Peg-IFN治疗未发生HBsAg定量下降，建议停止治疗（阴性预测值97％～100％）。对于基因型B型和C型患者，若经过12周Peg-IFN治疗，HBsAg定量仍＞20 000 IU/ml，建议停止治疗（阴性预测值92％～98％）。无论哪种基因型，若经过24周治疗，HBsAg定量仍＞20 000 IU/ml，建议停止治疗[15]。

5　未来抗病毒治疗新方法的探索

目前治疗乙肝主要是依赖NAs有效抑制病毒复制。而NAs耐药较为常见，需要长期治疗以防止复发。虽然IFN α治疗能够取得持续病毒学应答，但其不良反应较多，且部分患者有使用禁忌。因此，须要开发新的药物，应用不同机制应对耐药，并清除病毒。

5.1新型NAs的开发 LB80380是一种潜在抗HBV的NAs，用于初治患者。体外实验发现它对LAM、ADV、ETV和LdT耐药亦有效。并且临床试验治疗初治患者发现其作用并不比ETV差。由于它的有效性以及耐药低、安全等特点，有可能成为乙肝治疗的新药物[16-17]。克拉夫定（clevudine）是另一种抗病毒的NAs，试验发现其抑制病毒复制的作用优于LAM，但疗效不优于ETV，并且长期使用也存在耐药问题，药物诱导的毒性也较常出现[18]。鉴于其安全性和效果，临床应用有限。这类药物还有besifovir和tenofovir alafenamide fumarate，其疗效正在进一步研究中[19-20]。

5.2靶向治疗药物 针对HBV DNA各个生命周期可以进行靶向治疗。靶标包括病毒进入肝细胞、共价闭合环状DNA（covalently-closed circular DNA, cccDNA）形成、基因组整合、壳蛋白整装、病毒包装、胞外分泌等过程。由于cccDNA持续存在肝细胞内，清除cccDNA对预防病毒再激活和疾病反复非常关键。

直接针对cccDNA的靶向治疗是一种新的方法。在已经感染的肝细胞，HBV复制受cccDNA调节，开发一种能持续沉默cccDNA的药物可能是未来的一个方向。ARC-520是一种肝内胆固醇结合小干扰RNA。对感染HBV的大猩猩的实验发现，小剂量ARC-520可以快速抑制病毒RNA、DNA及关键病毒抗原，包括HBsAg和HBeAg[21]。

另一项有希望的抑制病毒的治疗方案是直接阻止HBV进入肝细胞。它不仅阻止细胞间传播，还具有替代乙肝免疫球蛋白的作用，进而阻止感染。Myrcludex-B是一种HBV包膜蛋白来源的合成脂肽，它能使HBV pre-S1受体失活。对于免疫缺陷小鼠，Myrcludex-B不仅阻止病毒肝细胞间传播，还能降低HBV DNA、HBsAg和cccDNA水平[22]。

5.3免疫调节治疗 90％的成人患者通过免疫系统清除HBV感染，因此很多研究重点放在免疫调节治疗上。CHB的免疫治疗策略包括给予外生的抗病毒活性的细胞因子以及激活宿主T细胞免疫反应。然而，S和pre-S抗原疫苗以及T细胞特异性疫苗都不能清除病毒，治疗性疫苗并未取得效果。转基因小鼠体外实验发现，IFN γ和GS-9620能成功抑制病毒。GS-9620是一种生物小分子，它能激活Toll样受体7。大猩猩实验发现，服用GS-9260能降低HBV DNA。目前IFN γ和GS-9260的临床试验还在进行中[23-24]。

5.4给药系统的改良 改良肝脏靶向药物的给药系统可能提高药效，消除耐药，降低不良反应。Dextran是一种复合物，可以靶向传递携带的分子。使用LAM-Dextran联接体能选择性识别并聚集在肝细胞和Kupffer细胞周围，能使药物浓度增加7 倍[25]。类似这样的肝脏靶向药物给药系统可能是未来改善药效的一个方法。

尽管目前临床上CHB治疗仍以IFN和NAs为主，但随着对疾病的深入研究，抗病毒药物的研发也将进入快车道。我们相信，未来抗HBV 治疗有望取得突破性进展，乙肝将能得到真正治愈。

6　展望

CHB的治疗尽管已取得显著进展，但由于HBV cccDNA的持续复制且难以清除，慢性HBV感染的彻底控制仍较困难。虽然研究进展不少，但控制HBV感染的确切免疫机制仍未能完全明了。患者的依从性、HBV耐药、宿主基因因素等，都可导致治疗失败。治疗过程中，须要监测病毒载量、血清HBsAg和ALT水平，及时修正治疗方案并维持有效治疗。选择低风险的有效药物很关键，TDF 和ETV目前已被多个国际指南作为一线药物推荐并广泛应用。此外，对于产生耐药的患者，NAs联合治疗能有效越过基因屏障。对于HBV变异对NAs产生耐药的分子机制还须要更深入地研究。新的抗病毒药物研发仍在如火如荼进行中，相信随着研究的深入，必将掀开CHB治疗的新篇章。

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（2016-01-19 收稿 2016-03-08 修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 王 姝）

Advances and new strategies for the treatment of chronic hepatitis B

CHENG QI, SHI Guang-feng*
Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai 200040, China
*Corresponding author, E-mail: gfshi@shmu.edu.cn

[Abstract]Treatment of chronic hepatitis B (CHB) has markedly improved in recent years due to the development of direct-acting antiviral agents. According to some problems in clinical practice, such as suboptimal response and drug resistance, the indications of antiviral treatment, primary drug choices and endpoints of therapy have been updated and revised. Moreover, some new drugs are being developed to target different mechanisms. This review focuses on the advances and new strategies for the treatment of CHB.

[Key words]hepatitis B, chronic; interferons; nucleosides; drug resistance, viral; molecular targeted therapy; immunotherapy

[通讯作者]施光峰，E-mail: gfshi@shmu.edu.cn

[基金项目]国家自然科学基金面上项目（81371821）；国家“十二五”科技重大专项（2013ZX10002004）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.012

[文献标志码][中国图书资料分类号] R512.62 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0109-04