175例肺外结核患者对一线抗结核药物耐药情况分析

段慧萍 柴春维 范梦柏 郭晋飙 王锁柱 智霞萍



·短篇论著·

175例肺外结核患者对一线抗结核药物耐药情况分析

段慧萍 柴春维 范梦柏 郭晋飙 王锁柱 智霞萍

分析经细菌学确诊的175例肺外结核患者对一线抗结核药物的耐药状况，并与同期323例肺结核患者的耐药情况进行比较。分析两者的耐药率及耐药顺位差异，旨在了解不同部位结核的耐药情况有无差别。结果显示,肺外结核与肺结核的耐药情况并无差别，可根据肺结核的耐药情况推测当地的肺外结核耐药情况。希望能为耐药肺外结核的治疗提供一些帮助。

结核，肺外； 结核, 抗多种药物性； 数据说明, 统计

肺外结核大多是结核分枝杆菌感染肺脏后播散的结果，是结核病疫情的重要组成部分。常见的肺外结核有神经系统结核、骨关节结核、淋巴结结核、泌尿生殖系统结核、肠结核等。近年来，随着结核分枝杆菌耐药菌株的不断增多，与肺结核一样，肺外结核的耐药情况也越来越不容乐观。肺外结核的耐药问题严重影响患者的预后，较肺结核有更高的致残、致死率。 肺外结核由于标本取样困难、培养阳性率低等特点，如何才能快速地制定出有效的抗结核药物治疗方案成为临床一线工作者面临的重要难题。本研究对太原市第四人民医院近5年来经相关标本细菌学确诊的175例肺外结核患者对一线抗结核药物的耐药情况进行了回顾性分析，并与同期323例肺结核患者的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果进行耐药情况的比较，旨在对耐药肺外结核的治疗提供参考依据。

对象和方法

一、研究对象

收集2011年1月至2015年12月在太原市第四人民医院实验室经细菌学确诊的全部肺外结核患者175例，男102例，女73例，平均年龄(41.2±13.0)岁，初治166例，复治9例。结核性胸膜炎81例，结核性腹膜炎22例，泌尿系统结核26例，结核性脑膜炎15例，骨关节结核28例，肠结核1例，结核性心包炎1例，髂骨结核1例。

采用分层抽样的方法选取太原市第四人民医院2011年1月至2015年12月住院经细菌学确诊的肺结核患者323例，男190例, 女133例, 平均年龄(38.2±14.0)岁，初治305例，复治18例，作为参照。肺结核患者每年抽取100例(份)痰标本，层内采用系统抽样方法，根据MTB培养药敏试验结果编号，每间隔5个编号抽取1例，共抽取500例肺结核患者痰标本。排除标准：排除并发肺外结核患者及非结核分枝杆菌肺病患者177例。

肺结核患者痰标本与肺外结核患者相关标本(胸腹腔积液、尿液、脑脊液、椎旁脓液、关节积液、便、心包积液、骨髓穿刺物)MTB培养阳性，经菌种鉴定排除非结核分枝杆菌，均有药敏试验结果。肺结核与肺外结核患者性别、年龄、类型等方面比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，两组具有可比性(表1)。

二、结核病的耐药种类

1.单耐药结核病(MR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对1种一线抗结核药物耐药。

表1 患者一般资料在两组中的比较

注a:χ2值;b:t值

2.多耐药结核病(PR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)。

3.耐多药结核病(MDR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。

4.广泛耐药结核病(XDR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮和一种二线注射类抗结核药物耐药。

5.利福平耐药结核病(RR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对利福平耐药，包括对利福平耐药的上述任何耐药结核病类型：MR-TB、PR-TB、MDR-TB、XDR-TB[1]。

三、培养及药敏试验

采用改良罗氏培养基做MTB培养，对培养结果为阳性的菌株进行链霉素(S)、异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)等4种一线抗结核药物的药敏试验测定，并进行初步的菌种鉴定。其具体操作步骤均参照《结核病诊断实验室检验规程》[2]。

四、 统计学分析

资料用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。耐药率的比较采用χ2检验，年龄比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肺外结核与肺结核对一线抗结核药物总耐药率的比较

175例肺外结核患者对一线抗结核药物敏感129例，任何形式耐药46例(26+6+4+9+1)，耐药率26.3%(46/175)；323例肺结核对一线抗结核药物敏感228例，任何形式耐药95例，耐药率29.4%(95/323)，两者比较差异无统计学意义(χ2=0.55，P>0.05)。肺结核、结核性胸(腹)膜炎、泌尿系统结核、结核性脑膜炎、骨关节结核MTB分离株耐药率依次为29.4%、25.2%、23.1%、26.7%、32.1%，组间耐药率比较差异均无统计学意义(表2)。

二、肺外结核与肺结核对各种一线抗结核药物的耐药情况

肺外结核与肺结核在耐任何一种药物、耐任何两种药物、耐任何三种药物、耐四种药物及耐多药之间耐药率的比较，差异均无统计学意义(表3)。

表2 肺外结核与肺结核患者药敏试验结果分析

注 各组MTB分离株肺结核来自于痰液，结核性胸(腹)膜炎来自于胸(腹)腔积液，泌尿系统结核来自于尿液，结核性脑膜炎来自于脑脊液，骨关节结核来自于活检标本或手术后标本，肠结核来自于粪便，结核性心包炎来自于心包积液，髂骨结核来自于活检标本；统计学检验是肺结核与各肺外结核的耐药率进行的两两比较，肠结核、结核性心包炎、髂骨结核由于例数少，未计算耐药率，因此无法进行统计学两两比较

表3 不同种类耐药在肺结核与肺外结核患者中的分布

注 表中“-”表示部分耐药例数为0，无法进行统计学处理

表4 各类肺外结核对各种抗结核药物的耐药情况(例)

注 “其他”包括肠结核1例、结核性心包炎1例、髂骨结核1例

三、肺外结核对4种抗结核药物耐药的顺位分析

175例肺外结核患者耐S的患者例数最多，有38例，其次为耐H、R，分别为26例和24例，耐药例数最少者为E(表4)。

讨 论

据调查，全球肺外结核患者约占结核病的25%～30%，中国约占9.7%～11.8%，病死率占总结核病病死率的14.1%～17.6%[3]。由于肺外结核较肺结核患者致残率、致死率更高，而且常常要内外科联合治疗才能获得最后治愈，患者的花费较肺结核更高，经济负担更重。研究肺外结核的耐药情况，有利于节省患者开支，提高治愈率，对结核病的防控有重要的指导意义。

目前，肺结核的耐药已经备受关注。本研究显示结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎、骨关节结核等肺外结核同样存在着对抗结核药物的耐药情况，不乏MR-TB、PR-TB、MDR-TB患者。本研究中，肺外结核与肺结核在耐任何一种药物、耐任何2种药物、耐任何3种药物、耐4种药物及耐多药之间比较，差异均无统计学意义。结核性胸(腹)膜炎、泌尿系统结核、结核性脑膜炎、骨关节结核等各类肺外结核耐药率比较差异均无统计学意义，说明各类肺外结核与肺结核耐药情况一致，与患病部位无关；肺外结核耐药和肺结核耐药应产生于同样的背景之下。

肺外结核取标本往往需手术、穿刺等途径获得，反复取样困难，而且培养阳性率远低于肺结核，很难和肺结核一样以培养或涂片是否阳性来衡量治疗效果。在治疗过程中出现疗效不佳时，往往得不到MTB培养及药敏试验结果，临床医生大多只能推测有耐药产生，而对于是否确实有耐药，耐何种药物的评估十分困难。本研究提示，当肺外结核治疗效果不佳又得不到药敏试验结果时，可根据肺结核的耐药情况推测某地的肺外结核耐药情况，尽量调整为肺结核耐药比率低的药物组成新的方案进行治疗。

对于耐药肺外结核患者，早发现、早治疗是取得治疗成功的关键。本研究中，肺外结核耐药率达26.3%，比较高，建议不仅对于复治患者，对初治患者也应尽可能进行结核分枝杆菌培养和药敏试验，以指导个体化抗结核药物化疗方案的制定。近5年，我院临床诊断肺外结核共2000余例，本研究中实际获得细菌学证据并且有药敏试验结果者仅175例，标本送检率低也是肺外结核诊断及治疗过程中的关键问题之一。值得一提的是，肺外结核手术(如骨关节手术、肾结核手术等)在综合医院也有开展，往往不做手术标本的MTB培养、忽视耐药检测，在20%以上患者耐药的背景下，虽然手术过程相对满意，但是没有恰当的抗结核药物治疗方案进行术后巩固治疗，常致手术失败或病情复发。有效的抗结核药物治疗是肺外结核手术成功的保障，只有根据药敏试验结果制定合理的化疗方案，才能提高手术治疗的成功率。例如，既往研究中，秦世炳等[4]也认为提高脊柱结核的MTB培养阳性率并获取药敏试验结果，选择合理的药物和合理的手术方案是治疗耐药脊柱结核的方向，是治愈耐药脊柱结核的有效策略。因此，提高外科医师尤其是综合医院外科医师对耐药肺外结核的认识至关重要。

[1] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015,37(5):421-469.

[2] 王甦民.结核病诊断实验室检验规程.北京：中国教育文化出版社，2006:30-90.

[3] World Health Organization.Global tuberculosis control 2011．Geneva: World Health Organization，2011: 10．

[4] 秦世炳，董伟杰，兰汀隆，等.128例脊柱结核耐药患者的临床分析.中国防痨杂志，2013,35(5):299-304.

(本文编辑：王然 李敬文)

Analysis of drug resistance of first-line anti-tuberculosis in 175 extra-pulmonary tuberculosis cases

DUANHui-ping,CHAIChun-wei,FANMeng-bai,GUOJin-biao,WANGSuo-zhu,ZHIXia-ping.

FourthHospitalofTaiyuanAward,Shanxi030053,China

DUANHui-ping,Email:duanhuiping461@163.com

To analyzed drug resistance of first-line anti-tuberculosis (TB) drug in 175 cases of extra pulmonary TB diagnosed based on bacteriology, and compared with that of 323 pulmonary TB patients diagnosed in the same period. Differences of resistance rate and resistance line were analyzed to explore if drug resistance is not the same in TB of different parts. It was found that there was no significant difference between pulmonary and extra-pulmonary TB cases. Drug resistances were similar in both pulmonary and extra-pulmonary TB, which is help to presuming drug resistance situation in extra-pulmonary TB according to that of pulmonary TB and then may conducive to the treatment of extra pulmonary TB with drug resistance.

Tuberculosis, extra-pulmonary; Tuberculosis, multidrug-resistant; Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.019

030053 太原市第四人民医院

段慧萍，Email：duanhuiping461@163.com

2016-04-25)