MicroRNA：疾病诊断的潜在生物标记物

齐秀丽，徐莉，韩丽丽，陈高云，杨晓琮

（防化学院，北京102205）

MicroRNA：疾病诊断的潜在生物标记物

齐秀丽，徐莉，韩丽丽，陈高云，杨晓琮

（防化学院，北京102205）

MicroRNAs（miRNAs）是一类具有高度保守性内源性非编码的小RNAs，许多研究都表明miRNAs表达的异常或缺乏通常被认为与病理生理紊乱相关。本文介绍miRNAs的生物学特性，分析miRNAs作为生物标记物的前景以及miRNAs应用于人类疾病诊断的优点。

miRNAs；生物标记物；疾病诊断

许多早期诊断的方法如内窥镜检查、粪便-血液测试等已经很成熟并广泛应用在医学的各个领域。血液检测由于其微创性、精确性，在疾病诊断中越来越普遍。已经研究的血液标记有细胞、蛋白、mRNA和DNA标记等，但是这些诊断的结果大多不理想，难以作为诊断的主要依据。

miRNAs是一类进化上保守的、单链、非编码的RNA分子，长度21～25nt。通过与mRNA3'端非编码区域的目标基因序列结合，在转录后水平抑制调节基因表达。越来越多的证据表明，miRNAs参与机体的多种生物学过程，如细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤。因此，miRNAs表达的异常或缺乏通常被认为与病理生理紊乱相关。

1 miRNAs的生物学特性

目前已经证明在绿藻、病毒、动物、植物和人类的体内存在miRNAs。很多研究表明，miRNAs参与多种生物学过程。在选择压力下超过半数的哺乳动物的信息保持着与miRNA的配对信息，这可能证明，对于某些类型的细胞来说，至少在某种程度上miRNA影响了所有的生物学功能或过程。

目前，miRNA库（Sanger miRBase release20；http:// www.mirbase.org/，June 2014）中的206个物种中，有30 424个成熟的miRNA序列，这些序列是由24 521个有发夹结构的miRNAs前体所表达。数据表明2 652个成熟的人类miRNAs与许多的细胞的病理通路相关联，并且对一些疾病的发病机制有重要的影响。

2 miRNAs和疾病诊断

miRNAs调节基因表达并与细胞凋亡、增殖、生长、血糖血脂代谢等多种生理学和病理学过程相关，越来越多的研究都揭示了miRNAs的表达和疾病之间的关系。

2.1 癌症

已经证实miRNAs在癌症中起到重要的调控作用，同时miRNAs在癌症诊断、预测和治疗中也有着重要的价值[1]。随着miRNAs微阵列的快速发展，循环miRNA已成为包括大肠癌、胃癌及急性髓细胞白血病等癌症的生物标记物。

大量的实验室证据表明，miRNAs在癌症发展的进程中或是原癌基因或是抑癌基因。Chim等[2，3]研究发现在血清或血浆中有循环miRNAs存在，他们已经在肿瘤患者的血浆和血清中发现了一些肿瘤源性的miRNAs。更多的研究表明，miRNAs在不同的疾病特别是癌症中可能作为潜在的生物标记物。在癌症的治疗和诊断中发现和开发非侵入性的诊断工具成为癌症研究的一个目标，miRNAs作为潜在的生物标记物的应用将会大大减少癌症诊断和治疗中所引起的痛苦。

2.2 心血管疾病

miRNAs在心血管疾病发生早期的诊断和治疗方面具有重要的价值。研究表明，miRNAs表达的负调控不仅与心脏病有关，而且与心脏的发育、生长、功能及舒张压相关联。由于miRNAs在特定的细胞通路上具有特定的靶标，因此将其作为诊断的标记物或者通过操控其获得治疗作用是非常有前景的[4]。

2.3 糖尿病

截至目前，还没有鉴定β细胞死亡和糖尿病早期检测的敏感方法。Erener等[5]研究了一个富含miRNA的胰岛miR-375的水平，通过大量的RT-PCR验证在血液中的miR-375是否是鉴定β细胞死亡和预测小鼠糖尿病的可能的生物标记物。研究表明，细胞因子和链脲霉素诱导胰岛中的循环miR-375水平显著提高，而在细胞死亡抑制剂中miR-375水平下降。结果表明，循环miR-375可能是β细胞死亡和糖尿病预测的生物标记物。

2.4 职业病

暴露于石棉是胸膜间皮瘤（PM）的主要病因，PM是一种很难诊断的肿瘤。已经发现有13个与PM相关的新的miRNA。其中，过度表达有miR-148b、miR-374a、miR-24-1＊、Let-7d、Let-7e、miR-199b-5p、miR-331-3p和miR-96，不完全表达有miR-939、miR-671-5p、miR-605、miR-1224-5p和miR-202[6]。

2.5 器官移植急性排斥反应

目前已经有一些标记物适用于器官移植急性排斥反应（AR）的临床诊断。为了验证miRNAs是否是AR潜在的生物标记物，Hu等[7]采用大鼠原位肝移植模型和芯片，区分miRNAs的指纹图谱、血浆水平和AR大鼠的移植物以及对照各自的变化，研究发现了3个血浆miRNAs：miR-122，miR-192和miR-146a。研究给出了大鼠急性排斥反应的血浆miRNAs的总图谱，认为miR-122和miR-192和肝损伤相关联，同时miR-146a可能和细胞排斥反应相关联。此外，在肾移植手术后肾移植状态评估中，许多研究也提出了miRNAs作为生物标记物的可能性[8，9]。

2.6 骨关节炎

骨关节炎（OA）遗传因素复杂至今还不完全清楚。最近有研究表明了miRNA在软骨功能上的意义[10]。Silvia等在正常和OA软骨细胞中已查明识别和表征miRNA的表达谱。研究通过分析和确定OA中723个miRNAs的作用，发现其中7个miRNAs呈统计学显著差异表达。此外，研究还发现，在这7个人类miRNAs中，has-miR-483-5p上调OA软骨细胞，其他6个miRNAs上调正常软骨细胞。这一结论也被特定miRNA的qPCR检测所证实。在OA病理研究上，被检测的miRNA可能的作用由潜在miRNA靶标预测以及差异表达的miRNA引起信号级联改变所揭示和支持。

3 结语

大量的研究已经表明miRNA和疾病之间的关联，如表1和图1所示。事实上，许多研究已经探索了miRNAs的表达与疾病之间的联系；而且这些研究越来越深入且不断扩大。

在低风险和高风险人群中，根据miRNAs的特点进行分类和鉴别。开发出更多有效方法，建立miRNAs标记物数据库，为早期的疾病诊断、预测、预防和治疗反应的预测提供有价值的信息。

表1 miRNAs在疾病中的负调控

图1 miRNA研究的一般方法

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MicroRNAs:Potential Biomarkers for Disease Diagnosis

Qi Xiu-li,Xu Li,Han Li-li,Chen Gao-yun,Yang Xiao-cong
(Institute of Chemical Defence,Beijing 102205)

MicroRNAs (miRNAs) are a group of endogenous noncoding small RNAs characterized by high conservation,many studies have indicated that the abnormal or lack of expression of miRNAs was generally considered to be related to the pathophysiology of the disorder..Based on this,this paper introduced the biological characteristics of miRNAs,and analyzed the prospects of miRNAs as a biomarker and the advantages of miRNAs in the diagnosis of human diseases.

MicroRNA;Biomarker;Disease diagnosis

R346

A

2096-0387（2016）06-0072-04

齐秀丽(1973-),女，山西朔州人，硕士研究生，副教授，研究方向：生物防护。