叶酸对老年H型高血压患者血浆同型半胱氨酸和hs-CRP水平及心血管事件的影响

唐岚

201204　上海市浦东花木社区卫生服务中心



·论著·

叶酸对老年H型高血压患者血浆同型半胱氨酸和hs-CRP水平及心血管事件的影响

唐岚

201204上海市浦东花木社区卫生服务中心

【摘要】目的研究叶酸及常规治疗H型高血压患者后，血浆同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平及心血管事件的变化。方法入选H型老年高血压患者120例，随机分为干预组和对照组，每组60例。对照组采用常规治疗，干预组在对照组基础上加用叶酸，检测、记录2组血浆Hcy、hs-CRP水平及心血管事件，采用受试者工作曲线(ROC)等方法进行分析。结果治疗12周后，干预组患者血浆Hcy及hs-CRP均明显降低，降低幅度明显高于对照组(P<0.05)；干预组心血管事件的发生率明显低于对照组(P<0.05)；ROC曲线下的面积差异有统计学意义(0.7454, 0.6326～0.8583, P=0.0007)，当血浆Hcy水平=24.83 μmol/L时，灵敏度为69.31%，特异度为78.95%。结论H型患者经叶酸+降压治疗，可明显降低血浆Hcy水平、血浆炎性因子和心血管事件的发生；血浆Hcy水平对于心血管事件的发生具有较高的预测价值，应监测血浆Hcy水平以积极预防心血管事件。

【关键词】H型高血压；叶酸；心血管事件；预测

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是蛋氨酸代谢产生的一种含硫氨基酸，80%的Hcy在血中通过二硫键与蛋白质结合，血浆Hcy升高是心血管疾病发病的一个重要危险因子[1]。血液中增高的Hcy刺激血管壁引起动脉血管的损伤，导致炎症和管壁的斑块形成[2]。原因可能如下：病理学实验结果表明Hcy可直接或间接损伤血管内皮细胞，进而导致血管平滑肌细胞增殖加速，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成[3]。临床上，高Hcy血症与高血压联合作用可导致血管疾病风险性显著增加，伴有Hcy水平升高(≥10 μmol/L)的高血压称之为H型高血压。流行病学资料表明：高血压合并高同型半胱氨酸血症，是卒中最重要的危险因素；高同型半胱氨酸人群中风危险升高87%[4,5]。近年来，由于种种原因高血压和H型高血压的患者均呈明显的增加趋势。另一方面，H型高血压这一名称也认识并强调高血压与高Hcy血症的双重危害，因此，为了降低H型高血压的危害，两个因素必须均受到重视[6]。临床实践中，降低Hcy最安全有效的途径是补充叶酸，但叶酸治疗H型高血压的疗效并未达成共识，尤其是长期服用叶酸能否降低心脑血管事件尚不得而知[7-9]。为了进一步评估叶酸治疗H型高血压的临床疗效，本研究在常规降压治疗基础上加用叶酸，并分析其对患者心血管事件的影响；同时本研究检测了患者的炎性因子的变化，探讨血浆Hcy水平对于心血管事件的预测价值，为H型高血压的治疗提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料入选2013年6月至2013年12月在上海浦东新区花木社区卫生服务中心就诊的H型老年高血压患者120例；其中男78例，女42例；年龄65～83岁，平均年龄(75±10)岁；随机分为干预组和对照组，每组60例。2组一般资料有可比性，入选者均对本研究知情，并签署知情同意书。见表1。

表1　2组患者的基本资料比较　n=60

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准:血浆Hcy≥10 μmol/L，同时收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg。

1.2.2排除标准:继发性高血压、心脏瓣膜病、慢性肾病≥3期、慢性心功能不全(NYHA分级≥Ⅲ级)、脑卒中、过去6个月发生过心肌梗死、认知障碍、失语、精神和心理障碍、肿瘤、近3个月内使用过影响血浆Hcy药物(如抗癫痫药、叶酸、甲氨蝶呤和维生素B族等)。

1.3治疗方法患者均参照《中国高血压防治指南》(2010版)[10]进行常规治疗，包括给予常规降压药物，2组患者均按照常规药物的剂量、用法等进行治疗，确保2组降压药物种类、剂量无差异；并进行良好生活方式及健康饮食的健康宣教。干预组患者入组后在上述常规治疗的基础上，第2天加用口服叶酸(天津飞鹰制药厂，规格：5 mg/片，用法：0.8 mg/d)，疗程12周。

1.4观察指标及实验室检测所有患者分别于入选次日清晨及治疗后12周后，取空腹肘静脉血5 ml，EDTA(1.8 mg/ml)抗凝，摇匀，2 500 r/min离心 5 min，留取上层血浆，-20℃低温保存待测。本研究的观察指标包括：Hcy、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血压等。Hcy浓度检测采用双试剂循环酶法，Axis-Shield Hcy测定试剂盒检测范围为1～46 μmol/L。样本均采用同一试剂盒统一测定，批内、批间变异系数<3%。hs-CRP采用免疫比浊法测定。同时，留取血标本当日测量患者血压，患者静坐5 min后，测量右上臂血压，连测2次，中间间隔1 min，取平均值作为患者血压，如果2次测量相差5 mm Hg，需要再测量1～2次，取其平均值。

1.5随访本研究通过复诊、电话、微信、登门拜访等方式对120例患者随访≥12个月，平均(12.0±2.2)月，记录所有患者脑卒中、冠心病、心肌梗死等心血管事件的发生情况。

2结果

2.12组治疗前后血浆Hcy水平比较2组治疗前血浆Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。干预组治疗1个疗程(12周)后，血浆Hcy水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且明显低于对照组同期水平(P<0.05)。对照组治疗前后血浆Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2，图1。

表22组治疗前后血浆Hcy水平比较

组别治疗前治疗后t值P值对照组19±1019±100.3630.725干预组20±1113±46.3390.000t值0.3764.522--P值0.7080.000--

2.22组治疗前后血浆hs-CRP水平比较2组治疗前血浆hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。干预组治疗12周后血浆hs-CRP水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且明显低于对照组同期水平(P<0.05)。对照组治疗前后血浆hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

治疗前治疗后治疗前后

图1治疗前后2组患者血浆Hcy水平及比较

表32组治疗前后血浆hs-CRP水平比较

组别治疗前治疗后t值P值对照组1.6±0.61.5±0.50.9880.241干预组1.7±0.61.0±0.35.6450.000t值0.4126.665--P值0.5710.000--

2.32组治疗前后血压水平比较2组治疗前血压水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。干预组和对照组治疗12周后血压均较治疗前明显降低(P<0.05)，但2组治疗12周后血压水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表42组治疗前后血压水平比较

组别收缩压治疗前治疗后舒张压治疗前治疗后对照组158±12139±13*78±772±8*干预组157±12131±13*79±872±8*t值0.4561.3360.3661.741P值0.5650.1320.7240.088

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.42组患者心血管事件的发生情况对2组患者经过1个疗程的降压治疗后，对所有患者均进行了1年以上的随访，在随访期内，2组患者均有不同程度的发生心血管不良事件。2组患者的脑卒中和心血管事件总发生率之间差异有统计学意义(P<0.05)，干预组的发生率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5　2组患者心血管事件发生情况比较　n=60，例(%)

2.5初始血浆Hcy水平预测心血管事件价值本研究入选的120例受试对象中，共发生心血管事件19例，为探讨血浆Hcy水平对于预测心血管事件的价值，本研究将研究对象分为心血管事件组(19例)和非心血管事件组(101例)，2组患者初始血浆Hcy水平分别为(27.12±6.15)μmol/L和(20.76±8.15)μmol/L，2组差异有统计学意义(t=3.327,P=0.001)。经叶酸和(或)常规降压治疗1个疗程后，H型高血压患者初始血浆Hcy水平预测心血管事件的ROC曲线，曲线下面积为0.7454(0.6326,0.8583)，差异有统计学意义(P=0.0007)。当血浆Hcy水平=24.83 μmol/L时，灵敏度为69.31%，特异度为78.95%，此时灵敏度和特异度达到最大。见图2。

图2　初始血浆Hcy水平预测心血管事件的ROC曲线

3讨论

研究表明，血浆Hcy升高是导致心脑血管事件，尤其是脑卒中发生的一个重要危险因素[11]。Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约32%；而Hcy降低3 μmol/L可降低脑卒中风险约24%，降低缺血性心脏病风险约16%[12,13]。Hcy引起脑卒中的主要机制之一，是其可以作为一种致炎因子，长时间反复作用于血管壁，通过促进炎性介质的分泌和活化各种炎性细胞，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。Hcy对内皮细胞具有直接毒性作用，同时上调内皮细胞趋化因子和黏附因子的表达，影响内皮细胞损伤和修复的平衡；Hcy能够活化单核巨噬细胞，上调单核细胞趋化因子及其受体的表达，引起单核细胞表达和分泌IL-8，增加单核细胞与内皮细胞的黏附，促进泡沫细胞的形成；Hcy对T淋巴细胞也具有活化作用，可引起 IFN-γ、IL-2、TNF-α等致炎性细胞因子产生增多[14-16]。

目前已知，降低Hcy最安全有效的方法是补充叶酸。随机对照临床研究同样表明，0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d 叶酸剂量组中，0.8 mg/d叶酸剂量具有最佳的降低Hcy疗效[14]。本研究显示，与对照组比较，干预组口服叶酸治疗12周后，Hcy水平明显下降，下降幅度明显大于常规降压组，提示，对于H型高血压患者的两大危险因素而言，叶酸可以有效降低Hcy水平；降压治疗可以有效降低血压，二者共同使用，可以明显降低二大危险因素的危害。临床研究提示，对此病的两项危险因素得到有效治疗时，心血管疾病的发生率即可明显下降[17]，这在本研究中也得到了进一步的证实。另一方面，经治疗后，干预组患者的血浆炎性指标hs-CRP显著降低，而对照组hs-CRP降低不明显，说明老年H型高血压患者服用叶酸后，可以明显降低血浆Hcy水平，减轻血管炎症，改善血压，减轻动脉粥样硬化程度。因此，有针对性地给予老年高血压患者叶酸治疗，可减少心脑血管事件的发生。

对于血浆Hcy水平对其心血管事件的预测价值，笔者目前尚未见相关报道，本研究对此进行了分析。结果发现，初始血浆Hcy水平对心血管事件确实具有较高的预测能力，当血浆Hcy水平=24.83 μmol/L时，灵敏度为69.31%，特异度为78.95%，此时灵敏度和特异度达到最大。因此，本文建议对于刚入院的H型高血压患者，入院后应立即检测血浆Hcy水平，对高于24.83 μmol/L患者，应给予重点治疗和特殊的心血管疾病预防护理，预防心血管疾病的发生。

综上所述，H型患者经叶酸+降压治疗，可以明显降低血浆Hcy水平、血浆炎性因子和心血管事件的发生率；血浆Hcy水平对于心血管事件的发生具有较高的预测价值，特别是Hcy高于24.83 μmol/L患者更应做好心血管事件的监测，以进行积极预防和治疗。

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Effect of folic acid supplementation on the levels of plasma homocysteine,hs-CRP and cadiovascular events in elderly patients with type H hypertension

TANGLan.

CommunityHealthServiceCenter,PudongDistrict,Shanghai201204,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of folic acid supplementation on the levels of plasma homocysteine, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and cadiovascular events in elderly patients with type H hypertension in order to provide scientific basis for the treatment of the disease.MethodsOne hundred and twenty elderly patients with type H hypertension were randomly divided into intervention group (n=60) and control group (n=60). The patients in control group were treated by routine therapy,however,the patients in intervention group,on the basis of conventional antihypertensive treatment, were treated by folic acid. The levels of plasma homocysteine (Hcy), inflammatory factor-hs-CRP and incidence of cardiovascular events were detected and observed,finally, the results were analyzed by means of receiver operating curve (ROC).ResultsAfter 12-week treatment, the levels of plasma Hcy and hs-CRP in intervention group were significantly decreased,as compared with those in control group (P<0.05). The incidence (8.33%) of cardiovascular events in intervention group was significantly lower than that (23.33%) in control group (P<0.05).There was significant difference in the area under ROC curve between two groups (0.7454,0.6326～0.8583,P<0.01), when plasma levels of Hcy was equal to 24.83μmol/L, the sensitivity was 69.31% and specificity was 78.95%.ConclusionFolic acid combined with antihypertensive therapy can significantly reduce plasma levels of Hcy and plasma inflammatory factors, and can decrease the incidence of cardiovascular events in elderly patients with type H hypertension,moreover,plasma levels of Hcy are of important predictive value for predicting the incidence of cardiovascular events,thus,we should pay much attention to monitoring plasma levels of Hcy in order to actively prevent cardiovascular events.

【Key words】type H hypertension;folate;cardiovascular events;prediction

(收稿日期：2015-09-22)

【中图分类号】R 544.1

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)07-0968-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.002

项目来源：上海市浦东科技发展基金创新资金资助(编号：PKJ2012-Y38)