脑梗死血清学危险因素流行病学研究进展

何雪冬，赵秋玲，于国伟*

(1．西部环境健康研究所，甘肃 兰州 730030；2.西北民族大学 医学院,甘肃 兰州 730030)

脑梗死血清学危险因素流行病学研究进展

何雪冬1,2，赵秋玲1,2，于国伟1,2*

(1．西部环境健康研究所，甘肃 兰州 730030；2.西北民族大学 医学院,甘肃 兰州 730030)

脑梗死(Cerebral Infarction)又称缺血性脑卒中,是脑血管疾病(Cerebrovascular Disease)的最常见类型，约占全部脑血管疾病的70%.本病系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍,导致脑组织缺血，缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损,有着较高的病死率和致残率.随着现代社会生活节奏的加快，社会、心理压力的增加以及老龄化社会的到来，脑血管疾病的发病率呈逐年递增.由于分子生物学的发展和新的检验技术不断的出现，人们对血清学与脑梗塞有了更进一步的认识.因此动态观察血清中的某些与脑梗塞有关的物质对预防和控制脑梗死具有重大意义.

脑梗塞 ;危险因素 ;血清学

所有脑梗塞病例中大约30%都是致死的,70%的幸存者偏瘫,失语或患上其他残疾[1].当前大量医学文献表明高同型半光氨酸(Hyperhomocysteine, HHCY)，超敏C-反应蛋白(Hypersensitive3 C-reactive Protein, hs-CRP)D-二聚体(DD)等同于高血压，糖尿病是心血管疾病(Cerebrovascular Disease)的重要危险因素.

1 高同型半光氨酸(Hyperhomocysteine, HHCY)或称为同型半胱氨

1969年MC cully提出高同型半胱氨酸血症可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说.此后，各国学者对同型半光氨酸与心脑血管疾病的相关关系做了大量研究.

1.1 同型半光氨酸的来源

同型半光氨酸是体内蛋氨酸代谢的中间产物,是一种含硫氨基酸,参与能量代谢与甲基化反应.血浆中同型半光氨酸高于15 μmol/L,称高同型半光氨酸血症.同型半光氨酸与血管病变存在剂量依赖关系，成为动静脉血栓形成及动脉粥样硬化的独立危险因素.2011年美国心脏病协会发布的脑卒中指南已将高同型半光氨酸血症作为脑卒中一级预防的危险因素[2].

1.2 同型半光氨酸可能存在的机制

有研究得出结论,体内同型半光氨酸浓度升高，其劲动脉硬化与狭窄现象随之加重.令患者劲动脉出现粥样硬化，进而发生脑梗死.在高同型半光氨酸水平的作用下,患者血管中的内皮出现了斑块脱落现象.之后其自身的脂质细胞胞浆受损后全面填充血管，影响患者自身血管壁弹性，血小板在受损的地方累积，产生血栓.值得一提的是，同型半光氨酸还加强某些凝血因子的活性，进而在根本上促进了血栓的形成[3].同型半光氨酸能够使血管产生内皮素，导致血管痉挛，干扰谷胱甘肽合成，抑制蛋白C血栓调素的抗凝活性，还氧化产生自由基致血管壁增厚，管腔狭窄而易于形成血栓[4].

1.3 同型半光氨酸与脑梗死的关系

在刘建军的实验中通过与健康对照组相比,研究组同型半胱氨酸含量明显提高,与轻度神经功能缺失患者相比,中度和重度神经功能缺失患者同型半胱氨酸含量明显提高,与小梗死患者相比,中度和大梗死患者同型半胱氨酸含量也明显提高[5].在荆鑫鑫等人的实验中与初发组对比，复发组患者也发现同型半胱氨含量明显提高[6].同时还有研究指出，同型半光氨酸水平与脑梗死分型与预后也有关系.浓度越高预后越差.根据TOAST标准对脑梗死患者进行病因学分型发现,动脉粥样硬化性脑梗死水平升高明显.可见同型半光氨酸水平主要与动脉粥样硬化性脑梗死相关[7].相关的分型与同型半光氨酸的关系如表1所示.

表1 病例组各亚型脑梗死患者HCY水平(μmol/L)的比较

1.4 存在的争议

有实验提出不同的意见,认为高同型半光氨酸并不能增加脑梗死复发的风险[8].也有研究称同型半光氨酸浓度与脑梗死严重程度无关.目前,血浆中同型半光氨酸含量对脑梗死复发的研究还无一个确切的定论,但多项研究已经证明,高同型半光氨酸可称为脑梗死复发的一个独立危险因素[10].

1.5 如何降低同型半光氨酸水平

大量研究表明,叶酸、维生素B12、B族维生素可控制或降低同型半光氨酸的含量.同时遗传、营养状况、饮食、疾病、药物也会影响同型半光氨酸的代谢[9].

2 超敏C反应蛋白(hypersensitive3 C-reactive protein, hs-CRP)

2.1 超敏C反应蛋白的来源

超敏C反应蛋白是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物.临床实验室采用了超敏感检测技术，能准确地检测低浓度C反应蛋白，提高了试验的灵敏度和准确度.这不仅能区分低水平炎症状态,还与动脉粥样硬化及急性脑梗死密切相关.

2.2 超敏C反应蛋白可能存在的机制

超敏C反应蛋白水平与脑梗死严重程度有关，水平升高可加重病情.这可能与脑梗死患者出现缺血缺氧的症状有关.而这些症状影响了脑细胞的代谢，从而导致脑神经细胞坏死，最终引起一系列炎症反应，作为炎症标志物的超敏C反应蛋白也出现显著的上升.超敏C反应蛋白不仅可以激活体内的补体系统，而且能够单独释放相关促单核细胞释放因子，引起凝血机制失调，还可以促进血小板聚集而产生血栓.所以说超敏C反应蛋白和脑梗死起到了相互促进作用[11].超敏C反应蛋白直接参与了血栓与动脉粥样硬化的形成.超敏C反应蛋白会沉积在动脉壁内，与脂蛋白结合，释放氧自由基，造成血管内膜损伤，血管痉挛及不稳定斑块脱落，加重动脉粥样硬化,导致管腔狭窄，进而诱发脑梗死.

2.3 超敏C反应蛋白与脑梗死的关系

江康的实验显示,观察组入院后不同时间的血清超敏C反应蛋白水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，因此超敏C反应蛋白成为了脑梗塞的一个独立危险因素[12].在李艳杰等人的研究中观察组患者的超敏C反应蛋白为(13.9±2. 25) mg/L，与对照组患者超敏C反应蛋白水平之间的差异具统计学意义(P<0. 05).观察组患者超敏C反应蛋白越高，患者的梗塞面积越大，差异具有统计学意义(P<0. 05).病情程度不同的脑梗死患者，超敏C反应蛋白的水平越高，则患者的病情也就越危重，差异具有统计学意义(P<0. 05)[13].也有研究称检测超敏C反应蛋白水平不仅能够确定患者是否处于高风险，也可给患者提供能够干预的机会.并且在评价了其他重要的相关变量之后，证明了超敏C反应蛋白水平升高会导致预后不良.在王立志等人的研究中发现，超敏C反应蛋白升高组脑梗死患者90 d时神经功能恢复不良，经多因素分析(Logistic回归)，校正了脑梗死严重程度及糖尿病等因素的影响后，差异仍有统计学意义.这表明超敏C反应蛋白升高可能导致脑梗死患者神经功能恢复不良[14].与之相同观点的研究发现急性脑梗死溶栓24 h后超敏C反应蛋白的趋势与神经系统功能结局有关.24 h溶栓之后，超敏C反应蛋白增高是一个消极的影响，可作为神经功能的预测标志物[15].于是不少人认为通过一些临床干预使超敏C反应蛋白控制在一个低水平，这样可能会降低脑梗塞发病的风险.另外，还有研究结果显示, 急性脑卒中存活患者在治疗过程中 ,除了血压 、神经功能评分和Barthel指数得以逐步改善外 , 超敏C反应蛋白值在发病后24 h达到高峰.随病情好转 ,其数值呈明显下降趋势 .而死亡组,神经功能评分和Barthel指数则进行性加重, 超敏C反应蛋白值也呈上升趋势 ,与存活组比较差异有统计学意义,提示血管炎症反应程度与脑卒中预后有关[16].

从Halvor Naess等人的研究中发现，超敏C反应蛋白能够长期预测年轻的缺血性中风患者的死亡率.年轻缺血性脑梗塞患者若干年后的死亡率与超敏C反应蛋白有联系，即使调整传统的危险因素之后，这些联系似乎至少会持续12年.这强调了在脑梗塞幸存者中测量C反应蛋白水平的重要性，同时测量C反应蛋白的水平为脑梗塞患者的治疗提供更多的信息[17].该研究Cox回归分析如表2所示.

表12 Cox回归分析随访后的生存者在青年时缺血性的中风患者

2.4 存在的争议

Anxin Wang等人的研究表明，超敏C反应蛋白与颈动脉内膜厚度的进展并没有关系.其研究结果说明了在动脉粥样硬化的早期阶段，增高的超敏C反应蛋白可能只是一个附带现象，而不是相关疾病的本身发展[18].

3 D-二聚体(DD)

3.1 D-二聚体(DD)的来源与机制

D-二聚体(DD) 是纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，是纤维蛋白溶解增高(高纤溶状态)的标志性指标.当机体处于高凝状态或纤溶亢进时，D-二聚体(DD)可特异性升高.脑梗死发病后，机体内会出现凝血/纤溶系统的失衡，这会导致纤溶系统功能亢进.作为特异性标志物，血浆D-二聚体水平也会随之显著升高，这既体现了机体内纤维蛋白水平较高，血栓形成倾向更明显，也促进了炎症细胞释放细胞因子,纤溶酶原激活物抑制剂表达水平升高，进一步提高了血栓形成的风险.同时，由于不稳定动脉硬化斑块易在血流冲击或血管壁痉挛的作用下出现破裂，暴露的脂质和胶原又使血小板激活、启动凝血过程，进一步加重纤溶系统功能的异常[19].

3.2 D-二聚体(DD)与脑梗死的关系

王晶等人的实验中显示，预后不良组患者血浆DD水平明显高于预后良好组，脑梗死患者体内存在继发性纤溶亢进，如果对缺血性脑梗死患者动态监测DD水平，可预测预后，指导治疗[20].2013年马玉萍等人的研究中显示,与正常对照组比较短暂性脑缺血发作组,脑血栓组DD水平出现了明显升高，而康复期组水平基本无变化，形成新鲜血栓,继发纤溶系统亢进,患者体内抗凝与凝血系统出现了失衡.对DD 进行动态检测,有利于预后、疗效观察、脑梗塞诊断[21].田晶等人的实验结果显示,进展组脑梗死患者入院24 hDD水平较对照组及非进展组明显增高，3 d之后，7 d之后一直维持在一个较高水平，具有统计学意义.近年来炎症已被认同与心脑血管疾病的发生有密切关系，炎症造成动脉粥样硬化、斑块脱落、血栓形成及脑梗塞病理机制.如能查明早期引起病情进展的危险因素，及时采取针对性措施，对控制脑卒中有重要的临床意义[20].近年来有脑梗死患者急性期血浆DD含量与神经功能缺损的严重程度呈正相关，也就是说血浆DD数值可作为判断患者脑梗死及其严重程度的重要指标，是严重的神经损伤生物标志物.因此对DD水平进行动态检测，对疾病的诊断、疗效观察、病情的进展和预后都具有重要意义.

3.3 存在的争议

但也有少部分研究对DD与脑梗死的关系提出不同的观点.有研究认为，很多研究样本太少.此外，大量支持者在研究过程中可能排除了病人有感染、营养不良等影响因素，然而并没有一个彻底的研究来说明这个问题[22].研究者提出可以改进试验方法，来消除不必要的干扰，是研究结果更具有说服力.

3.4 如何降低D-二聚体(DD)水平

有研究表明,患者入院持续接受抗凝治疗六周后,DD水平降低.在有足够的华法林治疗的患者中,如果遭受了又一次新的脑梗死, DD水平与脑梗死的严重程度和结局有关.因此,控制DD水平对于慢性华法林治疗的患者来说是必要的，成为缺血性中风的二级或一级预防措施[23].

[1] Zhao L, Zhai Z, Wei H. Analysis of Carotid color ultrasonography and high sensitive C-reactive protein in patients with atherosclerotic cerebral infarction:[J]. Pakistan Journal of Medical Sciences, 2016, 32(4):931-934.

[2] 胡翔, 居健惠, 顾洪琴,等. 脑卒中高危人群同型半胱氨酸与颈动脉斑块的相关性及危险因素分析[J]. 中国慢性病预防与控制, 2016，(1):65-68.

[3] 杨胜超. 分析高同型半胱氨酸血症与急性脑梗死的相关性[J]. 临床医药文献电子杂志, 2015，(10):1833-1834.

[4] 宋春霞, 李亚军, 张世俊,等. 血同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中严重程度的关系[J]. 中风与神经疾病, 2011, 28(6):547-548.

[5] 刘建军. 急性脑梗死患者同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白检测的临床意义[J]. 现代预防医学, 2012, 39(5)：1301-1303.

[6] 荆鑫鑫, 刘鸿飞, 朱金玲,等. 初发和复发性脑梗死患者血清同型半胱氨酸水平的临床研究[J]. 黑龙江医药科学, 2014, 37(5):33-33.

[7] 姚志成. 急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平变化的意义及影响因素[D]. 大连医科大学, 2014.

[8] 梁晨, 高社荣, 梁晓安,等. 同型半胱氨酸、超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原与脑梗死严重程度及复发的相关性分析[J]. 中华脑血管病杂志(电子版),2013，(5):16-19.

[9] 安红霞. 高同型半胱氨酸血症脑梗死患者的临床特点分析[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2015，(16):57-58.

[10] 李宇, 杨萍, 萨丽波. 高同型半胱氨酸血症与颈动脉粥样硬化对老年急性脑梗死影响的研究[J]. 中国医学创新, 2014，(15):78-80.

[11] 纪岱云, 吴小凡. 急性脑梗死血清超敏C反应蛋白及心肌酶谱水平变化及其临床价值分析[J]. 中国医药科学, 2014，(16):205-207.

[12] 江康. 脑梗死患者血清超敏C反应蛋白水平改变临床意义分析[J]. 中国现代药物应用, 2014, 8(1):39-40.

[13] 李艳杰. 脑梗死患者超敏C反应蛋白纤维蛋白原的检测及其临床意义[J]. 中国实用医药, 2013, 8(7):60-61.

[14] 王立志, 邓宇平, 李博生. 脑梗死急性期超敏C反应蛋白水平与神经功能恢复的关系[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2012, 15(8):8-11.

[15] Gill D, Sivakumaran P, Wilding P, et al. Trends in C-Reactive Protein Levels Are Associated with Neurological Change Twenty-Four Hours after Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke.[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases the Official Journal of National Stroke Association, 2016, 25(8):1966-1969.

[16] 周伟君, 车在前, 陈尔真,等. 急性脑卒中患者超敏C反应蛋白动态变化[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2010, 24(3):234-236.

[17] Naess H, Nyland H, Idicula T, et al. C-reactive protein and homocysteine predict long-term mortality in young ischemic stroke patients.[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases the Official Journal of National Stroke Association, 2013, 22(8):435-444.

[18] Wang A, Huang X, Liu X, et al. No Association Between High-Sensitivity C-Reactive Protein and Carotid Intima-Media Progression: The APAC Study[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases, 2016.

[19] 马鑫, 张晖. 急性脑梗死患者血清纤维蛋白原血浆D-二聚体与颈动脉粥样硬化斑块的相关性研究[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(8):39-41.

[20] 王晶, 刘晶晶, 刘金凤,等. 血浆D-二聚体水平与急性脑梗死患者预后的关系[J]. 临床神经病学杂志, 2014, 27(2):123-124.

[21] 马玉萍. D-二聚体水平检测与脑血栓形成不同时期的关系[J]. 中国药物经济学, 2013，(S3):2567-2568.

[22] Wang J, Ning R, Wang Y. Plasma D-dimer Level, the Promising Prognostic Biomarker for the Acute Cerebral Infarction Patients.[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases the Official Journal of National Stroke Association, 2016, 25(8):2011-2015.

[23] Yamamoto R, Nakae Y, Tanaka F, et al. D-Dimer versus International Normalized Ratio of Prothrombin Time in Ischemic Stroke Patients Treated with Sufficient Warfarin.[J]. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases the Official Journal of National Stroke Association, 2016, 25(7):1781-1785.

2016-04-02

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何雪冬(1995—)，女，四川遂宁人.

R743.33

A

1009-2102(2016)04-0058-04