成年隐匿性自身免疫性糖尿病临床特点分析

杨 婧，周美岑，冯 凯，王 鸥，张化冰，李 伟，平 凡，李玉秀*，杨 静

(1中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，国家卫生与计划生育委员会内分泌重点实验室，北京 100730；山西医科大学：2第一临床医学院，3第一附属医院内分泌科，太原 030001)

成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)是1993年由Tuomi等[1]提出，属于免疫介导性1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的亚型。LADA是以胰岛β细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征，早期临床表型类似2型糖尿病，但胰岛功能衰退速度是2型糖尿病的3倍[2]。LADA China在我国多中心调查5128例>18岁新诊断的2型糖尿病患者，结果显示LADA患病率为6.1%[3]。韩国LADA患病率约4.2%[4]，日本LADA患病率约3%～4%[5]，LADA临床诊断率可能低于事件发生率。

近年来成年起病的T1DM也越来越多，亚洲糖尿病治疗现状研究表明,亚洲T1DM患病年龄高峰在22～29岁[6]；我国广东省研究表明，T1DM患病年龄高峰>20岁[7]，成人起病的T1DM和LADA在临床特点上的异同一直是临床关注的重点之一，但目前这方面的研究较少。本文回顾性地分析在北京协和医院就诊的LADA及成年起病的T1DM患者，以期了解两者的临床特点、治疗及不同病程时的临床特征，为临床上合理诊治提供理论基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象来自2007年1月至2014年12月在北京协和医院内分泌科住院的糖尿病患者，以“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”为主题词检索，检索出患者97例，排除未找到10例、未检测胰岛自身抗体 7例、妊娠患者2例，最后符合要求的LADA患者78例。以“1型糖尿病”为主题词检索，检索出322例， 排除未找到36例、未检测胰岛自身抗体28例、妊娠患者11例、1B型糖尿病13例、起病年龄<18岁的患者124例，成年起病的T1DM患者共110例。

本研究采用的LADA诊断主要依据包括：(1)>18岁起病；(2)至少1种自身抗体阳性[谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody,GADA)、胰岛素抗体(insulin antibody, IAA)、胰岛β细胞抗体(islet beta cell antibody, ICA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(protein tyrosine phosphatase 2 antibody, IA-2A)]；(3)诊断后病情相对缓和，不需要立即开始胰岛素治疗。

成年T1DM的诊断主要依据包括：(1) >18岁起病；(2)起病较急，“三多一少”症状较为典型，糖尿病酮症倾向；(3)需要使用胰岛素治疗。

1.2 研究方法

统计资料包括：(1)一般资料分析即人口学特征、起病年龄、病程、糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)发生率、家族史、糖尿病并发症状况(包括糖尿病视微血管病变、大血管病变和神经病变)；(2)实验室检测数据即糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbAlc)、GADA、ICAs、IA-2A、IAA、空腹C肽(fasting C peptide, FCP)，餐后2 hC肽(2-hour postprandial C peptide, 2hPCP)及一些生化指标。

LADA患者与成年起病的T1DM患者一般资料对比，观察患者临床特征及实验室指标的差异。根据病程进行分组，探讨随着病程的进展，LADA患者与成年起病的T1DM患者的临床特征及并发症的情况。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 LADA与成年T1DM患者临床特征比较

LADA患者共78例(男40例，女38例)，成年T1DM患者共110例(男58例，女52例)，两组患者男女比例间差异无统计学意义(P>0.05)。与成年T1DM患者相比，LADA患者发生DKA的概率较低(P<0.01)、起病年龄较大(P<0.01)、体质量指数(body mass index, BMI)较大(P<0.05)，并且LADA患者的HbA1c低于成年T1DM患者(P<0.05)，但两组患者间FCP水平差异无统计学意义(P>0.05)。LADA患者与成年T1DM患者相比，GADA及IAA的抗体阳性率更高(P<0.05；表1)。

2.2 不同病程时LADA患者及成年T1DM患者临床特征比较

根据病程分组，病程≤5年时，LADA组患者较成年T1DM组患者年龄及起病年龄都较高(P<0.01)，BMI差异无统计学意义(P>0.05)，LADA组患者FCP水平更高(P<0.05)，HbA1c更低(P<0.05)，血糖更好控制。病程>5年时，两组患者相比，C肽水平都低，胰岛功能都差，糖尿病并发症发生率差异均无统计学意义(P>0.05)；相对病程≤5年的LADA组患者，病程>5年的LADA组患者收缩压及BMI较高，HbA1c较低(P<0.05；表2)。

2.3 LADA及成年T1DM患者药物使用情况

本研究中，约46% LADA患者在使用外源性胰岛素时合并使用降糖药物，并以二甲双胍及α糖苷酶抑制剂为主，也有两种降糖药物联合使用的患者。外源性胰岛素合并使用α糖苷酶抑制剂的患者最多。病程较短时，LADA患者使用胰岛素的剂量较成年T1DM患者少(P<0.05；表3)。合并降糖药的LADA患者与单用胰岛素患者相比，所用胰岛素剂量较少[(30.4±15.3)vs(36.5±14.2)U,P=0.026]，但两组间HbA1c差异无统计学意义[(9.0±1.5)%vs(8.8±1.8)%，P=0.24]。

表1 LADA患者与成年T1DM患者临床特征比较

LADA：latent autoimmune diabetes in adults; T1DM：type 1 diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; FCP: fasting C peptide; 2hPCP: 2-hour postprandial C peptide; GADA: glutamic acid decarboxylase antibody; IAA: insulin antibody; ICA: islet beta cell antibody; IA-2A: protein tyrosine phosphatase 2 antibody; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; DKA: diabetic ketoacidosis; OHA: oral hypoglycemic agents. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 病程分组后LADA患者与成年T1DM患者临床特征比较

LADA：latent autoimmune diabetes in adults; T1DM：type 1 diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; FCP: fasting C peptide; 2hPCP: 2 hour postprandial C peptide; DR: diabetic retinopathy; DN: diabetic nephropathy; DPN: diabetic peripheral neuropathy; AS: atherosclerosis. 1 mmHg=0.133 kPa.#LADA group (duration of disease≤ 5 years)vsLADA group (duration of disease >5 years)

表3 LADA及成年T1DM患者药物使用情况

LADA：latent autoimmune diabetes in adults; T1DM：type 1 diabetes mellitus; α-GI: alpha-glucosidase inhibitor; MET: metformin

3 讨 论

本研究发现，LADA患者起病年龄偏大，体型偏胖，血脂异常更多见，这也说明LADA患者的临床表现更倾向于2型糖尿病患者，与之前的研究相符[8]。LADA是自身免疫性糖尿病，因此胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定性作用。GADA出现早且持续时间长，是至今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标[9,10]。本研究中GADA在LADA及成人起病T1DM中阳性率都高，但LADA中相对更高，与Zhang等[11]的研究一致。在欧洲LADA患者以GADA、IA-2A抗体阳性居多，本研究发现LADA中GADA及IAA抗体阳性率较高，可能IAA阳性与患者使用胰岛素治疗有关，但Xiang等[12]的LADA China研究及Huang等[13]的研究表明在中国2型糖尿病患者中进行IAA抗体的筛查，会提高LADA的诊断率，因此GADA联合IAA检测可能提高LADA诊断的敏感性。与T1DM相比，LADA患者不易发生DKA，血糖控制更好，说明LADA患者的胰岛功能较T1DM更好，虽然FCP水平总体比较两组间并无明显差异，但按病程分组比较后，两组间差异具有统计学意义。

在短病程时，与T1DM患者相比，LADA患者空腹C肽高，血糖控制也好，所需外源性胰岛素较少，并且病程较长，其胰岛功能下降缓慢，与Seok等[14]及Hosszúfalusi等[15]的研究一致。随着病程的进展，尽管LADA与T1DM的C肽差异有统计学意义，但两者胰岛功能都明显降低，接近于无。杨琳等[16]前瞻性研究中显示，随访LADA患者空腹C肽水平平均每年下降15.8%，到第6年下降达93.8%。与本研究结果一致，LADA患者虽胰岛功能呈缓慢性减退，但最终跟T1DM一致，基本无胰岛素分泌。同样是自身免疫性糖尿病，但LADA自身免疫反应较弱，胰岛功能下降缓慢，造成这种区别的机制尚不明确，还需要进一步的实验研究。

在急性并发症发面，LADA发生DKA比率明显低于T1DM，这与LADA患者残存的胰岛功能较高有关。在慢性并发症方面，LADA患者的微血管并发症发生率与T1DM患者无明显差异，该结果与Isomaa等[17]研究一致，其研究表明相同长病程的T1DM及LADA患者的糖尿病微血管并发症相似，在Roh等[18]研究中也证实了这点。在合并高血压及高脂血症方面，LADA患者合并率较高，但无统计学差异。吴艺捷等[19]报道LADA患者在高血压及高脂血症方面无明显差异。

在治疗方面，既往认为LADA患者所需胰岛素剂量较少，本研究发现短病程时LADA较T1DM所需外源性胰岛素剂量少，但随着病程的延长，胰岛功能下降，最终两组患者间所需胰岛素剂量无明显差异。目前尚缺少LADA患者联合降糖药物的研究，在本研究中约46%LADA患者合并口服药物，并且以α糖苷酶抑制剂为主，造成这一现象可能与医院用药习惯相关，但这种合并用药对LADA病程进展及并发症的影响并不明确，仍需要进一步的前瞻性研究。

综上所述，LADA患者在起病时临床特征更加倾向与2型糖尿病，但其GADA及IAA 抗体阳性率较高，在新诊断的2型糖尿病患者中，联合IAA检测可以提高诊断敏感性。LADA胰岛功能呈缓慢性减弱，但随着病程的延长，最终胰岛功能衰退与T1DM一致，但其相关机制仍不明确。治疗LADA患者时，可联合服用降糖药物，维持血糖的稳定性。由于本研究为回顾性研究，收集的病例数量有限，并且也有少量数据遗失，因此研究结果尚待进一步的大样本前瞻性研究予以证实。

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