Graves病合并粒细胞减少或缺乏361例临床分析

闫文博　秦贵军

(1.郑州大学第一附属医院 内分泌与代谢疾病科　河南 郑州　450052；

2.平煤神马医疗集团总医院 内分泌与代谢疾病科　河南 平顶山　467000)



Graves病合并粒细胞减少或缺乏361例临床分析

闫文博1，2秦贵军1

(1.郑州大学第一附属医院 内分泌与代谢疾病科河南 郑州450052；

2.平煤神马医疗集团总医院 内分泌与代谢疾病科河南 平顶山467000)

【摘要】目的探讨Graves病患者合并粒细胞减少或缺乏的发生率及相关因素。方法对平煤神马医疗集团总医院2010年2月至2015年2月收治的361例Graves患者的临床资料进行回顾性分析。结果361例Graves患者中，粒细胞减少或缺乏127例(35.18%)：粒细胞减少123例(34.07%)，粒细胞缺乏4例(1.11%)。其中Graves疾病本身导致者72例(56.69%)，抗甲状腺药物(ATD)导致者55例(43.31%)。在Graves疾病本身所致的粒细胞减少或缺乏中，粒细胞计数与年龄、FT3、FT4、TSH受体刺激性抗体(TSAb)呈负相关。结论Graves病患者合并粒细胞减少的发生率较高，其疾病本身所导致的粒细胞减少可能与甲亢的病情程度相关。

【关键词】Graves病；粒细胞减少；粒细胞缺乏

Graves病是内分泌科的一种常见病、多发病，也是导致甲状腺功能亢进症最常见的病因。Graves病本身和治疗过程中应用的口服抗甲状腺药物(ATD)均对血液系统有影响，可产生粒细胞减少甚至缺乏。临床上Graves病合并粒细胞减少或缺乏并不罕见，有时可作为首发症状，而且一旦发生常病情危重，进展迅速，死亡率高，因此，能够早期发现并及时治疗就显得尤为重要。本研究回顾性分析平煤神马医疗集团总医院2010年2月至2015年2月收治的361例Graves病患者的临床资料，对其合并粒细胞减少或缺乏的发生率及相关因素进行分析，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料361例均为平煤神马医疗集团总医院2010年2月至2015年2月门诊及住院Graves病患者。其中男107例，年龄43(34～51)岁，女254例，年龄47 (30～53)岁；新发232例，GD病程1 d～9 a，已诊129例，GD病程1个月～23 a。

1.2诊断标准①Graves病：确诊甲亢后，结合有眼征、弥漫性甲状腺肿、TSH受体刺激性抗体(TSAb)阳性等。②中性粒细胞减少或缺乏：中性粒细胞计数<1.5×109/L为粒细胞减少；中性粒细胞计数<0.5×109/L为粒细胞缺乏。③排除既往免疫性疾病、血液病史、应用骨髓抑制药物(除抗甲状腺药物)等其他因素所致的粒细胞减少。

1.3研究方法统计361例Graves病患者合并粒细胞减少、缺乏的发生率，并分析其与性别、年龄、甲状腺功能及相关抗体间的相关性。Graves病本身导致的粒细胞减少患者，给予地榆升白片、利血生、强的松等升白药物应用，患者粒细胞计数上升后少部分继续给予小剂量抗甲状腺药物(antithyroid drugs，ATD)治疗并及时复查血常规，余大部分患者选择放射碘后续治疗。由ATD导致的粒细胞减少或缺乏者，则立即停用ATD，视严重程度给予地榆升白片、利血生、强的松甚至粒细胞集落刺激因子等升白治疗，待粒细胞计数上升后改用放射碘或手术治疗。

1.4统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件对所有连续变量进行正态分布检验，非正态分布数据采用中位数(下四分位数，上四分位数)表示；分类资料的比较采用χ2检验，定量变量间的相关性分析采用Spearman秩相关分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1粒细胞减少或缺乏的发病率361例Graves患者中，粒细胞减少或缺乏共127例(35.18%)：粒细胞减少123例(34.07%)，粒细胞缺乏4例(1.11%)。其中Graves疾病本身导致者72例(56.69%)，ATD导致者55例(43.31%)。在此55例患者中，应用甲巯咪唑治疗者47例(32.27%)，丙硫氧嘧啶治疗者8例(19.46%)，粒细胞减少或缺乏发生在ATD治疗3～67(13.2±6.4)d。

2.2粒细胞计数与性别、年龄、甲状腺功能及抗体间的关联

2.2.1Graves病本身导致的粒细胞减少或缺乏Spearman秩相关分析显示，粒细胞计数与年龄、FT3、FT4、TSAb呈负相关(P<0.05)，与TRAb、TPOAb、TgAb无相关性(P>0.05)。见表1。男女发病率(11.23%/27.56%)比较，差异有统计学意义(χ2=6.876，P<0.05)。

表1　粒细胞计数与各因素的相关性分析

注：粒细胞计数为未应用ATD的Graves病患者；aP<0.05。

2.2.2ATD导致的粒细胞减少/缺乏Spearman秩相关分析显示，粒细胞计数与ATD药物剂量、年龄、FT3、FT4、TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb均无相关性(P>0.05)。χ2检验显示，甲巯咪唑致粒减或粒缺的发生率(32.27%)高于丙硫氧嘧啶(19.46%)，差异有统计学意义(χ2=3.075，P<0.05)；女性发生率(40.16%)高于男性(23.36%)，差异有统计学意义(χ2=7.322，P<0.05)。

3讨论

Graves病属于自身免疫性疾病，发病可累及全身多个器官，其中血液系统受累常见。Graves病合并粒细胞减少或缺乏可发生在Graves病发病之前、过程中或应用ATD治疗时，其中ATD导致的粒细胞减少程度大于Graves病本身导致的粒细胞减少，且更易出现急性粒细胞缺乏症，如不及时处理会增加感染机会，甚至引起败血症而死亡。因此，本研究通过回顾性分析361例Graves病患者的甲状腺功能、抗体、血常规等结果，分析其合并粒细胞减少及缺乏的发生率，并探讨其可能的相关因素，希望能为临床早期识别、明确诊断及治疗提供参考。

Graves病本身所致的粒细胞减少，其机制尚不明确，可能与以下因素有关：①甲状腺激素水平：过高的甲状腺激素可能直接抑制骨髓造血功能，或因全身末梢血管扩张导致粒细胞相对减少[1]。本研究得出粒细胞计数与FT3、FT4呈负相关，支持这一假说。②自身免疫因素：免疫功能紊乱产生自身抗体，如抗中性粒细胞抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，导致粒细胞破坏增多并抑制粒系定向干细胞的生长与成熟[2]。本研究中粒细胞计数与TSAb呈负相关，支持这一假说。③遗传易感性：日本学者Tamai等[3]和国内李梅等[4]认为其与HLA-DRB1基因多态性有关。

ATD所致的粒细胞减少或缺乏，其机制可能与过敏反应、遗传易感性、药物中毒、药物对骨髓的抑制作用及药物致免疫反应有关，其中免疫因素已得到学者们的认同。研究认为，ATD可能作为一种半抗原，与患者的白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而形成全抗原，从而导致粒细胞破坏增多[5]。研究观察到，丙硫氧嘧啶可以诱导产生ANCA，导致自身免疫性血管炎或通过补体途径导致粒细胞缺乏[6-7]。抗甲状腺药物甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶哪一种更易发生粒细胞减少目前尚无定论，《中国甲状腺疾病诊治指南》指出两者发生率均在0.3%左右[8]，而本文结果显示甲巯咪唑较丙基硫氧嘧啶更易发生白细胞减少，可能与样本量太少有关。此外，本研究还提示年龄可能是Graves病合并粒细胞减少的危险因素，且女性Graves病患者合并粒细胞减少的发生率明显高于男性，原因尚待进一步研究。

综上所述，Graves病合并粒细胞减少发病率较高，且一旦出现粒细胞缺乏则病情更加凶险，其发病机制尚待明确。因此，临床治疗中需定期复查血常规，密切观察血象变化，早期发现异常并及时治疗，必要时停用ATD，应用粒细胞集落刺激因子或配合免疫抑制治疗，以减少并发症的出现。Graves病的进一步治疗多选择放射碘，有禁忌者行手术治疗。

参考文献

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[3]Tamai H,Sudo T,Kimura A,et al.Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease[J].Amn Intern Med,1996,124(5):490-494.

[4]李梅,卫红艳,邱明才,等.Graves病白细胞减少易感性与HLA-DRB1基因多态性的关联[J].中华内分泌代谢杂志,2001,17(4):202-204.

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[8]滕卫平,曾正陪,李光伟,等.中国甲状腺疾病诊治指南[J].中华内科杂志,2007,46(10):876.

A clinical analysis of 361 cases of Graves disease combined with neutropenia or agranulocytosis

Yan Wenbo1,2, Qin Guijun1

(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolicDiseases,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolicDiseases，GeneralHospitalofPingmeiShenmaMedicalGroup,Pingdingshan467000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the prevalence and the correlation factors of neutropenia or agranulocytosis in patients with Graves disease. MethodsThe clinical data of 361 patients diagnosed as Graves disease in General Hospital of Pingmei Shenma Medical Group from February of 2010 to February of 2015 were analyzed retrospectively. ResultsAmong 361 patients, there were altogether 127 patients with neutropenia or agranulocytosis(35.18%), 123 with neutropenia(34.07%), 4 with agranulocytosis(1.11%). Among the 127 cases, 72 (56.69%) were caused by Graves disease, and 55 were caused by antithyroid drugs(ATD) (43.31%). Among neutropenia or agranulocytosis caused by Graves disease itself, the neutrophil count were negatively correlated with age, free triiodothyronine (FT3), free thyroxine(FT4)and TSH receptor stimulation antibody(TSAb). ConclusionThe incidence of neutropenia was relatively high in patients with Graves disease，and the neutropenia induced by Graves disease itself may be related with the degree of hyperthyroidism.

【Key words】Graves disease; neutropenia; agranulocytosis

(收稿日期：2015-08-16)

【中图分类号】R 581.1

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.005

通讯作者：秦贵军，E-mail：hyqingj@zzu.edu.cn。