临床前期阿尔茨海默病的研究进展☆

赖思强李澎马天君毛蕾尹又

·综 述·

临床前期阿尔茨海默病的研究进展☆

赖思强*李澎*马天君*毛蕾*尹又*

临床前期阿尔茨海默病 临床诊断 药物研发

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是痴呆最常见的类型，病理核心改变为β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein,Aβ）的沉积导致老年斑，Tau蛋白异常磷酸化引起的神经纤维缠结，神经元和突触的丢失，临床表现为进行性认知功能的下降。AD的治疗药物包括：谷氨酸盐N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂（如美金刚）、乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）、清除自由基药物（如N-乙酰-L-半胱氨酸）、非甾体抗炎药等。目前药物治疗能改善部分症状并延缓疾病进展，但并不能治愈AD。临床前期阿尔茨海默病（preclinical AD，PCAD）指有AD早期病理改变，但未达到临床轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆诊断标准的更早期阶段。针对PCAD一级、二级预防，能一定程度改善病症并更积极有效的延缓疾病进展。近年，多种针对PCAD的新药被开发出来，目前均进入临床研究不同阶段，本文将介绍PCAD的研究进展、治疗现状以及新药研发情况。

1 PCAD的定义与生物学标志物特征

1.1PCAD的定义 随着AD更深入了解，研究人员发现，在无病理改变期与MCI期之间，还有一段相当长的时期，脑内已存在病理变化，但病人无症状且达不到现有临床诊断MCI或痴呆的标准。研究人员将其定义为AD临床前期，即PCAD[1]。

PCAD有如下几个特点：①PCAD是在AD病理生理进程发展中，一段长时间的、无症状的时期。这段时期可能长达15～20年；②已经有病理生理的改变，但是达不到目前诊断MCI和痴呆的临床标准；③通过正电子放射断层扫描成像（positron emission computed tomography,PET）或脑脊液的检查，能发现AD病理的生物标志物，如Aβ的产生；④PCAD的患者，最终会发展成为AD。

因此研究者认为，PCAD只是一个生物学上的过程，标志着AD的生物标志物开始发生改变[2]。那么，在这个时期中，哪些生物标志物发生了变化。

1.2 PCAD生物学标志物特征 AD生物学标志物模型展示了AD的病理进程，尤其是PCAD期生物标志物的变化情况[3]，见图1。如图1所示，脑中Aβ变性的生物标志物包括脑脊液中Aβ42的含量增加和PET检测到的Aβ沉积增加。脑脊液中Tau蛋白与AD进程并无特异相关，但能反应神经损伤的情况。通过18F氟代脱氧葡萄糖PET（18F-fluorodeoxyglucose-Positron Emission Computed Tomography, FDG-PET）可检测颞顶叶的代谢减退，从而反映AD相关神经元突触功能减退的情况。经结构核磁共振成像（structure magnetic resonance imaging,sMRI）检测的大脑颞叶、边缘系统和颞顶皮质的萎缩是AD相关神经退行性病变的生物学标志。

PCAD期的生物学标志物有如下特征[4]：①Aβ异常沉积最先出现。研究认为从Aβ沉积出现到临床症状出现之间，存在持续十数年缓冲期。缓冲期的长短取决于个体的大脑储备、认知储备以及其他并发症的情况。此外，仅仅出现Aβ的累积并不能直接导致AD临床症状的出现，但是有AD临床症状的患者，一定存在Aβ的累积。②在病程早期出现的神经元突触功能缺失，可通过FDG-PET或功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）检测。如患者为APOE基因ε4等位基因携带者，那么在Aβ沉积之前就会出现突触功能异常[5-6]。突触功能缺失与临床MCI和痴呆症状相关，其严重程度也随着病程持续时间延长而加重。③生物学标志物处于动态变化过程中。标志物的变化率随时间成非线性相关，曲线成S型。

2 PCAD一级预防和二级预防研究进展

MANGIALASCHE等[2]认为，目前对于痴呆并没有行之有效的治疗办法，所以应该关注AD早期的预防，尤其是针对PCAD期的预防。对于PCAD的前期，病理异常刚刚出现，应启动一级预防，通过减少Aβ的形成、防止神经纤维缠结，延缓病理改变进程。PCAD的后期，病理异常已经出现，应启动二级预防，通过减少Aβ的沉积，使用抗Tau制剂和神经保护剂，减少神经退行性病变，延缓认知功能损害的出现，见图2。

2.1 PCAD一级预防研究进展

2.1.1 PreDIVA研究 PreDIVA研究是一个开放群集的随机对照研究。通过对3543例70～80岁可独立生活且无痴呆老人的长期干预随访，评估多方面血管护理预防痴呆的效果。其干预和随访的时间均为6年。入选者被随机分为干预组和对照组。干预组中，护士每四个月拜访入选者，并系统的评价其血管危险因素。干预组除了采取常规治疗（如抗高血压药、他汀、阿司匹林）外，还定期进行健康生活方式辅导，包括体育锻炼、饮食控制、戒烟等。对照组仅接受常规护理。初级终点事件是痴呆或残疾[7]。研究认为，相比于单纯的常规治疗，常规治疗加健康生活方式辅导的方式能更有效降低痴呆的发生率，见表1。

2.1.2 FINGER研究 FINGER研究始于2009年，由芬兰公共卫生挑战项目学会主导。它是一项多中心的随机对照研究（6个中心），招募1200名认知损害高风险的受试者。入选标准为：60～77岁，痴呆风险评分≥6，认知水平在同年龄人群中处于平均值或略低于同年龄水平（不超过40%）。干预期为两年，随访期为7年。干预组接受营养指导、体育锻炼、认知训练、社会活动，集中监测并评价代谢和血管危险因素。对照组予以常规健康指导。初级终点为神经心理学量表（neuropsychological test battery,NTB）认知损害评分[8]。研究结论认为针对PCAD的一级预防措施，能显著改善受试者的认知功能，包括执行功能和认知处理速度，也能改善受试者的身体质量指数、饮食习惯以及体育活动能力。

2.1.3 MAPT研究 MAPT研究是一个多中心（13中心）的随机对照研究，招募1680例70岁以上受试者。入选标准为，主诉有一个日常行的认知功能损害，且行走缓慢。干预期3年，随访期5年。受试者随机分为4组：补充Ω-3脂肪酸组；补充Ω-3脂肪酸加多方面干预组；安慰剂加多方面干预组；单独使用安慰剂组。多方面的干预包括，营养指导、体育锻炼和认知训练。初级重点事件为3年后认知功能的改变[9]。研究结果显示，与安慰剂组比较，单独补充Ω-3脂肪酸和单独进行多方面干预均能延缓认知功能的下降。而且补充Ω-3脂肪酸的同时进行多方面干预，延缓认知功能下降的程度更加显著。

2.2 PCAD二级预防研究进展 全球多家研究机构和制药企业致力于研发新的针对于PCAD的药物，许多药物、候选化合物都进入了临床Ⅱ期甚至是Ⅲ期研究。其中包括DIAN-TU研究、A4研究、API-ADAD研究以及TOMMORROW研究（表2）。目前A4研究和API-ADAD研究还处于受试者招募阶段，DIAN-TU研究和TOMMORROW研究暂时还未招募受试者，以上4个研究暂未发表研究结论。

表1 PCAD一级预防研究

2.2.1 DIAN-TU研究 DIAN-TU研究（研究编号：01760005），是一项多中心的、随机双盲、安慰剂对照的药物临床Ⅱ/Ⅲ期研究。该研究由华盛顿大学医学院发起，并联合了礼来公司、罗氏公司等数家制药公司和研究机构，旨在评价Gantenerumab（Ⅱ期研究）和Solanezumab（Ⅲ期研究）对基因突变引起的早发性AD高风险人群和早发性AD病人的疗效和安全性。Gantenerumab和Solanezumab都是一种抗Aβ的抗体，能特异性的结合Aβ蛋白，从而阻止其发挥细胞毒性作用，并增加Aβ的清除。研究期望通过认知功能综合测评分的改变，评价Gantenerumab和Solanezumab对受试者认知功能的改善效果。研究从2012年12月开始，预计2019年9月结束[10-11]。

2.2.2 A4研究 A4研究（研究编号：02008357），是一项随机双盲、安慰剂对照的药物临床Ⅲ期研究。该研究由礼来公司发起，联合AD治疗研究中心，旨在评价Solanezumab对老年无症状AD受试者认知功能的改善作用。初级终点是临床前期AD认知功能测评量表（Alzheimer's disease cooperative study-preclinicalAlzheimercognitive composite, ADCS-PACC）评分的改变。研究从2014年2月开始，预计2020年4月结束[12]。

2.2.3 API-ADAD研究 API-ADAD研究（研究编号：01998841），是一项采取平行设计，随机双盲、安慰剂对照的药物临床Ⅲ期研究。由罗氏和基因泰克公司发起，联合班纳阿尔茨海默病中心，旨在评价对于携带PSEN1 E280A突变的AD临床前期受试者Crenezumab治疗的药物疗效和安全性。Crenezumab是一种抗Aβ的抗体，能特异性的结合Aβ蛋白，从而阻止其发挥细胞毒性作用，并增加Aβ的清除。初级终点为API综合认知功能测评（API composite cognitive test）分数的改变。研究2013年12月开始，预计2020年9月结束[13]。

图1 AD不同阶段生物标志物变化 不同的生物标志物随着AD的病理进程，呈S型曲线变化。Aβ沉积，通过脑脊髓液中Aβ42含量和PET检测；Tau介导的神经损伤，通过脑脊液中Tau含量和FDG-PET检测；大脑结构，通过结构MRI检测[4]

图2 AD不同阶段预防和治疗策略 不同的病理阶段预防和治疗的策略不同。无病理异常时期，以一级预防为主，旨在延缓AD的病理进程；临床前期，以二级预防为主，旨在延缓认知损害的进程；轻度认知障碍和痴呆时期，以三级预防和治疗为主，旨在延缓痴呆的进程

表2 Preclinical AD二级预防研究

2.2.4 TOMMORROW研究 TOMMORROW研究（研究编号01931566），是一项多中心的，随机双盲、安慰剂对照的药物临床Ⅲ期研究。该研究由武田公司发起，联合Zinfandel制药开展。旨在评价Pioglitazone对认知功能正常且MCIAD高风险人群的疗效和安全性。Pioglitazone是一种PPAR-γ的激动剂，其能抑制β分泌酶的表达，并促进淀粉样蛋白前体的降解，从而减少Aβ产生。初级终点为受试者诊断为MCI-AD的时间。研究从2013年8月开始，预计2019年7月结束[14-15]。

3 展望

目前针对AD的治疗只能一定程度缓解症状，无法治愈疾病。研究人员将目光集中于更早期的AD阶段：PCAD期。通过对PCAD生物学标志物的深入研究，研究者提出PCAD的一级和二级预防策略。一级预防主要延缓病变的出现，二级预防旨在通过药物减少Aβ的形成和Tau的异常磷酸化。欧洲的PCAD一级预防研究（PreDIVA,FINGER,MAPT）结果显示，常规治疗结合生活方式指导、饮食调整、体育锻炼和认知功能训练的一级预防方案比单纯常规治疗，能更有效延缓受试者认知更能的下降。

全球范围内有许多针对PCAD的二级预防研究正在进行，药物候选化合物都进入了临床Ⅱ期甚至是Ⅲ期研究。目前药物研究旨在通过Aβ抗体以及PPAR-γ激动剂减少Aβ的沉积。文中提到的Gantenerumab、Solanezumab Crenezumab和Pioglitazone等在前期的研究中取得了较好的结果，正在进行的研究值得长期关注。但近期礼来公司宣布，Solanezumab临床Ⅲ期试验失败，该药物治疗组与安慰剂组相比，没有在统计学上显著减缓认知衰退。是什么导致了临床试验的失败，又是什么让AD药物研发如此艰难？首先，AD发生的病理机制十分复杂，对Aβ沉积的研究也并不十分透彻。使用单一靶点，单一药物难以有效控制疾病；其次，AD是神经退行性疾病，疾病不断进展且无法逆转。药物干预时机较晚，难以控制疾病进展。最后，免疫治疗可能诱发中枢神经的损害，进一步加重疾病。未来的药物研发可能关注于Tau蛋白和Aβ药物联合治疗，或不同途径，不同位点阻滞Aβ沉积的形成；抗炎药物或免疫调节药物将重新受到关注；通过对早期生物标志物的研究，找到更敏感的检测手段，对PCAD早诊断和早干预，从而延缓疾病进展；通过生活方式指导、体育锻炼、认知功能训练等一级预防手段，延缓从PCAD发展为AD的进程；基因治疗甚至是干细胞治疗也可能成为未来AD治疗的方向。期待未来该领域研究的成功，能给AD患者的治疗带来新的希望，并最终帮助人类战胜AD。

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[11]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01760005?term=DIANTU&rank=1.

[12]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357?term=02008357 &rank=1.

[13]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01998841?term=01998841 &rank=1.

[14]ROSES AD,SAUNDERS AM,LUTZ MW,et al.New applications of disease genetics and pharmacogenetics to drug development[J].Current Opinion in Pharmacology,2014,14：81-89.

[15]https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01931566?term=01931566 &rank=1.

R749.1 (

2016-09-19）

A （责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.013

☆ 国家自然科学基金(编号：81171252,81070070,30900473)，国家科技部十二五重大专项(编号：2011ZXJ09202-015)，国家科技支撑计划项目(编号：2015BAI13B01)，上海市自然科学基金（编号：15ZR1414600）

*上海长征医院神经内科（上海 200003）

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