十一烯酸及其衍生物的合成与生物医药上的应用

黄敬洲黄 欢

（1.广西亿康药业股份有限公司，广西 柳州 545005；2.柳州两面针股份有限公司，广西 柳州 545006）

十一烯酸及其衍生物的合成与生物医药上的应用

黄敬洲1黄 欢2

（1.广西亿康药业股份有限公司，广西 柳州 545005；2.柳州两面针股份有限公司，广西 柳州 545006）

十一烯酸是从蓖麻油合成而来的不饱和脂肪酸，在多个行业具有广泛应用。文章主要介绍十一烯酸的制备方法，及其和衍生物在生物医药行业的应用，包括抗微生物药物、抗肿瘤药物和抗生素的合成、昆虫信息素和驱虫剂、其他药物的中间体和制备抗菌聚氨酯材料。

十一烯酸；制备；生物医药

十一烯酸是含有11个C的单不饱和脂肪酸，为无色而有强烈果实香味的液体（夏季） 或结晶体（冬季），比重0.9102（25°C），凝固点21°C，熔点2415°C，折光率1.4464（24°C），几乎不溶于水，能溶于乙醇、氯仿、乙醚和苯等有机溶剂［1］。目前十一烯酸的合成主要由蓖麻油酸的热解产生。由于十一烯酸具有双官能团的特性，即含奇数碳以及链的末端含不饱和双键，可以对其进行多种化学修饰，并被广泛应用于制药、香料、化妆品、表面活性剂、高分子材料等多个行业［2］。本文主要介绍十一烯酸及其衍生物的合成以及在生物医药方面的应用。

1 十一烯酸的制备

十一烯酸在自然界中仅存在于皮肤分泌物中，目前十一烯酸都是以蓖麻油为原料合成而来［1］。蓖麻油是从一种生长于热带和亚热带地区的大戟科植物萝藦（Ricinus communis）的种子中提取的非食用油。全球的蓖麻籽产量大约为每年一百万吨，其中中国、印度和巴西是主要的生产国［3］。蓖麻油中90%的脂肪酸都是蓖麻油酸。蓖麻油酸是一种18个碳的单不饱和脂肪酸，其12位上的羟基在加热后极易断开。

目前报道的十一烯酸的制备方法有三种：蓖麻油高温裂解法、蓖麻油酸甲酯高温裂解法和蓖麻油催化裂解法［4］。由于蓖麻油的沸点高，粘度大，直接裂解产生十一烯酸所需的温度较高，并且该过程中会形成较多的副产物，使得产品的回收率较低［5］。而在将蓖麻油先制成蓖麻油酸甲酯后，再将其高温裂解成十一烯酸甲酯和庚醛，分离后的十一烯酸甲酯经过皂化、酸化后制得十一烯酸，过程繁琐，工艺复杂［4，5］。前两种方法均要在高温下（＞550oC）进行，因此在裂解过程中出现结焦现象而堵塞管式反应器，影响了产物的回收率并增加了疏通管道的劳动力。为了克服这一缺点，张灏等人首次报道了通过催化裂解制备十一烯酸的方法。该法可以使反应温度降至350oC左右，并且由蓖麻油直接裂解，简化了生产工艺［4］。常用的催化剂包括金属类（Al，Tl，Ti，Ce，Th，W和Mo）、玻璃、聚合物（PVC）以及自由基引发剂［3］。

2 生物医药方面的应用

2.1 抗真菌药物

大部分的有机脂肪酸都具有杀菌的活性，并且碳原子数越多，杀菌活性越大。但是当碳原子数超过11个时其溶解性就会逐渐降低［6］。早在20世纪40年代，十一烯酸就被发现具有抗真菌的活性。但是十一烯酸本身具有难闻的气味和味道，并且具有刺激粘膜的副作用，因此临床上主要用十一烯酸盐作为多种局部抗真菌药的主要成分，广泛治疗由真菌引起的皮肤和口腔感染［7］。研究表明，十一烯酸盐的杀菌活性是十一烯酸的四倍［7］。其中，复方十一烯酸锌软膏的主要成分为十一烯酸及其锌盐，是常用的治疗如足癣、手癣等真菌感染的皮肤病的有效药物［3］。临床上抗生素的使用可引起的肠道菌群失调，口服含有十一烯酸的胶囊可以改善并恢复菌群平衡［3］。最近有报道表明，作为治疗过敏性真菌性鼻窦炎的非传统药物，十一烯酸通过抑制鼻窦中真菌的繁殖而有较好的疗效［8］。此外，十一烯酸及其钠盐的制剂可以对抗抑制棉花种子发芽过程中由立枯丝核菌引起的腐烂［3］。

2.2 抗病毒药物

体外研究表明十一烯酸具有抗单纯疱疹病毒的活性。国外学者用含15%十一烯酸的药膏和20%溶液治疗单纯性疱疹唇炎的患者后，可明显减少病毒脱落和瘙痒感［9］。然而这种方法的抗病毒性持续时间较短，并且会造成局部皮肤刺激和味觉障碍［7］。因此仍需要进一步研究以开发出作用时间长、副作用小的十一烯酸衍生物抗病毒药物。

2.3 抗肿瘤药物与抗生素合成前体

十一烯酸还是合成多种抗肿瘤药和抗生素的前体化合物。国外学者将十一烯酸用2-巯基乙醇反应后在11位的C上发生加成反应，再与异丙酚的羟基反应形成硫醚化合物。该化合物对人Hela细胞具有明显的细胞毒活性，表明这是一种潜在的抗肿瘤药物［2］。将十一烯酸酰肼和间硝基苯甲醛、巯基乙酸和巯基丙酸反应后可得到的腙类化合物，这些衍生物包括具有细胞毒活性的thiazolidine-4-one和多种具有广谱抗生素活性的化合物［3］。

2.4 昆虫信息素及驱虫剂

利用人工合成的昆虫信息素对害虫进行检疫和防治是农林业生产上的一项重要治理措施。而十一烯酸则是合成多种昆虫信息素（如棉花害虫、桃树和樱桃树蛀虫）的廉价来源［10］。

十一烯酸作为一种生物油来源的脂肪酸，容易被土壤中的微生物降解并且对动物的危害小，因此可以作为一种绿色的杀虫剂来替代现有的毒性较大的杀虫剂。以十一烯酸甲酯为原料还可以合成多种环氧化物水解酶抑制剂，该类抑制剂主要通过对环氧化物的水合作用抑制昆虫（如粉纹夜蛾）返幼激素的合成［3］，造成昆虫的不育，使第二代数量明显减少。如返幼激素III就是麝油酸的环氧化甲酯产物。

疟疾、黄热病等虫媒病给人类带来很大的危害。驱虫剂的使用可以干扰蚊子等传播媒介与人类的直接接触从而防止其通过血液传播病原菌。十一烯酸甲酯本身就具有中度的驱蚊活性。国外学者利用一个关于分子结构和昆虫驱除活性的人工神经预测网络分析了多种十一烯酸的哌啶类衍生物，并通过实验测试其中3种化合物都具有强力的驱蚊效应［3］。

2.5 植物生长调节剂

三十烷醇-1是一种重要的植物生长调节剂，具有促进生根、发芽、提高叶绿素含量等多种生理功能。3-甲基十五烷是三十烷醇-1的一种类似物，其外消旋体的合成包括将undecenyl magnesium bromide和溴代十八烷偶联，而对映体的合成也是起始于十一烯醇。（S）-异构体对四季豆的生长调节活性稍高于对映体，但都强于三十烷醇-1［11］。

2.6 其它医药中间体

前列腺素是具有广泛生理活性的内源性化合物，对内分泌、生殖、心血管和神经系统等多方面都具有调节作用。与从精液、羊水提取的天然前列腺素相比，人工合成前列腺素类似物具有作用时间长、活性高、副作用小、产量大等优点，因而越来越得到重视。2-（6-methoxycarbonylhexyl）-2-cyclopentenone是合成前列腺素的一个关键中间体，就可以由十一烯酸的衍生物愈伤酸合成［3］。此外，用二氯乙基铝和巴豆酰氯对十一烯酸进行傅克酰化，接着在Nazarov条件下环化可以得到一种前列腺素类似物2，3-dialkyl-2- cyclopentenones［3］。这些人工合成的前列腺素在畜牧业和人类致病治疗等方面具有广泛应用。例如调节母畜发情周期、人工授精、引产，以及治疗哮喘、高血压、心血管疾病。

（R）-patulolide A是一种可以抑制IgE诱导人白细胞中组胺释放的大环内酯，因而具有抗过敏的作用。patulolide A对映体的合成从十一烯酸开始，通过与脂肪酶的Ya-maguchi大环内酯化反应可以完成［16］。

将十一烯酸的乙烯酯通过酶（商业化的蛋白酶、bioprase）催化反应转移到多种糖酯上，可以增加其水溶性，因而其表面张力和生物降解力得以改进，使其可以用于食品、化妆品和药物的杀菌。用同样的酶催化方法将十一烯酸的乙烯酯转移到熊果苷上形成的新酯具有良好的酪氨酸酶抑制性。由于酪氨酸酶在黑色素合成中起到重要作用，因此该衍生物是一种潜在的皮肤增白剂［3］。

2.7 制备抗菌聚氨酯材料

抗菌聚氨酯是指引入带有抗菌基团的抗菌剂的聚氨酯材料，它具有抑制或杀灭粘附到其表面的微生物的一类功能性材料。抗菌聚氨酯材料可以增加由其制造的人工器官和医疗设备的使用周期，减少医院患者感染的风险，因而在医药行业具有巨大的应用潜能［12］。目前聚氨酯的制造主要是以石油为原材料。近年来，由于植物油具有内在的生物可降解性、可再生性、价格低廉、毒性小以及带有可修饰的功能团而被逐渐应用到抗菌聚氨酯材料的合成中［13］。国外研究表明，通过硫醇-烯逐步增长的方式，以十一烯醇和十一烯酸甲酯为原料可合成一种新式的含有甲酯的生物基多元醇，进一步再合成的聚氨酯的优点是其甲酯基和羟基与聚合的高分子主链是独立开来的，这些可被化学修饰的功能团为随后抗菌剂的引入提供了较大的便利［14］。此外，表面疏水性较大的材料更容易引起微生物的粘附［15］，而由十一烯酸合成的聚氨酯表面则具有较大的亲水性［14］，可增强抗菌效果。

［1］ 汪多仁.十一烯酸及其衍生物的应用［J］.内蒙古石油化工，1994，（22）：50-53.

［2］ Ali Mohammad， Fauzia B. Faruqi，Jamal Mustafa. Synthesis，Spectroscopic， and in Vitro Cytotoxic Studies of Fatty Acid Analogues of2，6-Diisopropylphenol［J］.Journal of Cancer Therapy，2010，（1）：124-130.

［3］ Marijke Van der Steen，Christian V.Stevens.Undecylenic Acid：A Valuable and Physiologically Active Renewable Building Block from Castor Oil［J］.ChemSusChem2009，（2）：692-713.

［4］ 张灏，全易，吴卫忠，等.蓖麻油催化裂解制十一烯酸的研究［J］.精细石油化工，1994，（1）：30-31.

［5］ 靳福泉.蓖麻油催化裂解制十一烯酸研究［J］.化学世界，2001，（2）：72-74.

［6］ O.Wyss，B.J.Ludwig，R.R.Joiner.The fungistatic and fungicidal action of fatty acids and related compounds［J］.Arch. Biochem，1945，7（3）：415-425.

［7］ Undecylenic Acid. Alternative Medicine Review，2002，7（1）：68-70.

［8］ N.D. Steve Helms， L. Alan， N.D. Miller. Natural Treatment of Chronic Rhinosinusitis［J］.Alternative Medicine Review2006，11（3）：196-207.

［9］ S.D.Shafran， S.L. Sacks，F.Y.Aoki，et al.Topical undecylenic acid for herpes simplex labialis：a multicenter，placebocontrolled trial［J］.Journal of infectious diseases，1997，176（1）：78-83.

［10］ G.Yu.Ishmuratov，M.P.Yakovleva，G.A.Tolstikov.10-Undecenoic acid in the synthesis of insect pheromones［J］.Chemistry of Natural Compounds，2000，36（2）：105-119.

［11］ Bheemashankar A.Kulkarni，Sivaraman Sankaranarayanan，Ayalur S. Subbaraman， Subrata Chattopadhyay. Synthesis of racemic and each enantiomer of 3-methylnonacosanol， a new plant growth regulator from Lowsonia inermis［J］. Tetrahedron： Asymmetry，1999，（10）：1571-1577.

［12］ 钟达飞，谢伟，鲍俊杰，等.抗菌聚氨酯的研究进展［J］.聚氨酯，2008，（1）：86-89.

［13］ M. Desroches，M.Escouvois，R.Auvergne，S.Caillol，B. Boutevin. From vegetable oils to polyurethanes： synthetic routes to polyols and main industrial products［J］.Polymer Reviews，2012，52（1）：38-79.

［14］ C.Lluch，B.Esteve-Zarzoso，A. Bordons，et al.Antimicrobial Polyurethane Thermosets Based on Undecylenic Acid：Synthesis and Evaluation［J］.Macromolecular bioscience，2014，14（8）：1170-1180.

［15］ F.Siedenbiedel， J.C. Tiller. Antimicrobial polymers in solution and on surfaces： overview and functional principles［J］.Polymers，2012，4（1）：46-71.

［16］ A.Sharma，S.Sankaranarayanan，S. Chattopadhyay. Expedient Synthesis of （R）-Patulolide A［J］.J.Org.Chem，1996，61（5）：1814-1816.

Prepration of undecylenic acid and its derivants and applications of them in biomedical industry

Undecylenic acid is an unsaturated fatty acid derived from castor oil， which has broad applications in many aspects. This study introduces the prepration of undecylenic acid and the applications of its derivants in biomedical industry， including antimicrobial drugs， the synthesis of antineoplastic drugs and antibiotics， insect pheromones and repellants， intermediates of other medicines and antibacterial polyurethane.

Undecylenic acid； prepration ； biomedical industry

R91

A

1008-1151（2016）01-0035-03

2015-12-11

黄敬洲（1985-），男，广西柳州人，广西亿康药业股份有限公司助理工程师，从事生产和管理；黄欢（1987 -），女，广西柳州人，柳州两面针股份有限公司助理工程师，从事质检工作。