经颅直流电刺激治疗阿尔茨海默氏病临床疗效观察

王东，贾颐，卢春晖

经颅直流电刺激治疗阿尔茨海默氏病临床疗效观察

王东1，贾颐2，卢春晖3

目的：探讨经颅直流电刺激（tDCS）治疗阿尔茨海默氏病（AD）的临床疗效。方法：AD患者120例随机分为对照组和tDCS组各60例，对照组给予假电流治疗，tDCS组给予tDCS治疗，连续治疗5个疗程，比较2组治疗前及治疗后、治疗后1月和2月简易智力状态检查量表（MMSE）和韦氏成人智能量表评分以及治疗前后事件相关电位（P300）的潜伏期、波幅和反应时间。结果：tDCS组治疗后的MMSE评分高于治疗前，且持续上升（P＜0.05）；治疗后、治疗后1月和治疗后2月的MMSE评分高于对照组（P＜0.05）；tDCS组治疗后的词汇表、信息以及数字广度评分高于治疗前（P＜0.05），治疗后、治疗后1月和治疗后2月词汇表、信息以及数字广度评分高于对照组（P＜0.05）；tDCS组治疗后的P300电位潜伏期低于治疗前（P<0.05）和对照组（P＜0.05）。结论：tDCS治疗显著改善AD患者的认知功能，降低其P300潜伏期。

经颅直流电刺激；阿尔茨海默氏病；韦氏成人智能量表；听觉事件相关电位P300

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退化疾病，患者的认知活动发生障碍[1]。其发病机制是神经元活性发生异常，继发认知功能缺陷[2]。临床药物治疗很难得到理想疗效。有研究显示重复经颅磁刺激治疗（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）定位在背外侧前额叶皮质区，能改善记忆、语言和执行能力[3,4]。为探讨经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）治疗AD的疗效，本研究对120例AD患者进行对照研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2015年1月我院收治的AD患者120例，均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版AD相关诊断标准[5]。所有患者经CT或MRI检查排除其他原因引起的弥漫性脑萎缩和老年痴呆症。排除标准：卒中病史；代谢紊乱；主要内科疾病或癫痫、和其他形式的痴呆；开颅手术史。所有患者在入组前1周，未服用拟胆碱能药、抗抑郁药、抗精神病药或镇静催眠药物。所有患者分为2组各60例：①对照组，男34例，女26例；年龄（68.5±7.2）岁；发病年龄（65.5±7.8）岁；持续时间（3.0±2.6）年；简易精神状态检查表（mini-mental state examina-tion，MMSE）评分（18.4±3.9）分；伴高血压3例，糖尿病25例，神经系统疾病20例，缺血性心脏病5例，老年性震颤6例；②tDCS组，男36例，女24例；年龄（67.3±5.9）岁；发病年龄（63.8±5.9）岁；持续时间（3.5±1.7）年；MMSE评分（16.9±2.9）分；伴高血压4例，糖尿病22例，神经系统疾病23例，缺血性心脏病6例，老年性震颤4例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会讨论后通过，所有患者及其家属知情后签署知情同意书。

1.2 方法

2组在接受治疗前均给予至少3月的美金刚片剂10 mg/d治疗。电刺激治疗仪为德国罗尔夫施耐德电子公司（BA2008-III型）生产，tDCS组给予tDCS治疗，脉冲方波，脉宽20 ms，频率50 Hz，输出电流2.5～5.0 mA，25 min/d，10 d为一个疗程，连续治疗5个疗程，疗程间间隔2 d。电极定位于背外侧前额叶皮质。将阳性电极固定于左侧的背外侧前额叶皮质，阴性电极固定于对侧眶上区域，电极在使用前用生理盐水浸泡以保证其良好的导电性。对照组接受相同条件下的10 s，且刺激时间仅持续30 s（假电刺激治疗）。

1.3 观察指标

所有患者在治疗前及治疗后、治疗后1月和2月给予MMSE量表和韦氏成人智能量表评分。MMSE量表包括以下7个方面：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言和视空间，量表总分范围为0～30分。韦氏成人智能量表评分量表主要包括操作智商和语言智商分数，和四个二级指标包括：言语理解（资讯、相似性和词汇）；工作记忆（算术和数字广度）；知觉组织（图片完成、推理矩阵和块设计）；处理速度（数字符号编码和符号搜索）。本研究将患者的词汇表、信息和数字广度三个方面得分进行比较。

采用丹迪Keypoint 5.1诱发电位仪分别检测所有患者治疗前后事件相关电位（P300）的潜伏期、波幅和反应时间。患者处于安静屏蔽空间内，清醒状态，仰卧位，精神集中，放松全身肌肉，将记录电极置于中央中线，参考电极置于右耳垂，前额接地，电极间阻抗< 5 kΩ，分析时间为600 ms，检测方法采用短音刺激，将靶刺激音穿插在非靶刺激音间，随机出现，非靶刺激音(频率为1 000 Hz)出现概率为80%，强度为90 dB，规律出现。靶刺激音(频率为2 000Hz)，出现概率为20%，强度为100 dB，患者需对靶刺激音作按键反应，仪器自动记录反应时间，重复2次，取平均值。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组治疗前后MMSE评分比较

对照组治疗前后的MMSE评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；tDCS组治疗后的MMSE评分高于治疗前，且持续上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；tDCS组治疗后、治疗后1月和治疗后2月的MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组治疗前后MMSE量表评分比较（分，χ±s）

2.2 2组治疗前后韦氏成人智能量表评分比较

对照组治疗前后韦氏成人智能量表评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；tDCS组治疗后的词汇表、信息及数字广度评分高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；tDCS组治疗后、治疗后1月和治疗后2月的词汇表、信息及数字广度评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组治疗前后韦氏成人智能量表评分比较（分，χ±s）

2.3 2组治疗前后P300电位比较

2组治疗前P300潜伏期、波幅和反应时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），tDCS组治疗后的P300电位潜伏期低于治疗前，有显著性差异（P=0.001）；tDCS组治疗后的P300电位潜伏期低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后事件相关电位P300比较（χ±s）

3 讨论

目前AD发病机制存在几个假说，主要包括：自由基损伤假说、Tau蛋白假说、β-淀粉样蛋白级联假说、胆碱能神经元假说、氧化不平衡假说、谷氨酸兴奋性毒性理论和钙假说等[6]。针对上述假说研发的相关药物临床疗效不显著，只能改善症状，并不能阻止AD的进展，因此，寻找一种能够彻底治疗AD的新方法成为临床研究的热点[7,8]。

本研究采用tDCS治疗AD患者，结果显示相较于对照组，tDCS组治疗后MMSE评分和韦氏成人智能量表的词汇表、信息以及数字广度评分提高，P300电位潜伏期降低（P<0.05）。经颅电刺激具有无痛和无创等特点，通过对颅内中枢神经系统施加刺激达到改善脑功能的目的[9,10]。但有学者认为经颅电刺激治疗较困难，因为很难区分真假两种电刺激引起的头部感觉和肌肉抽搐，或选择一种较为合理的电刺激强度来进行治疗。近年的研究发现tDCS可调节皮质兴奋并产生一系列的良性作用，如作用于突触，使其产生长期增强/抑制效果[11,12]。许多研究表明，tDCS通常使用1～2 mA的电流，tDCS在1 mA往往产生极性特异性作用，用阴极tDCS（ctDCS）能降低皮质兴奋，而阳极tDCS（at-DCS）能增加皮质兴奋[13]。tDCS的持续时间和强度的后续效果取决于所施加电流的持续时间和强度[14]。如虽然2 mA的tDCS刺激运动皮质产生兴奋性比1 mA更为长久，但2 mA的tDCS反转效果更为强烈，这个效应是否也发生在其他皮质区尚不清楚[15]。

本研究发现连续的atDCS作用于AD患者的DLPFC区域可提高AD患者的视觉识别能力，且效果至少能维持4周。一些研究发现tDCS能影响患者的执行功能，且认为左颞叶皮层涉及记忆过程[16,17]。而有学者发现DLPFC区域涉及人的视觉识别和记忆功能[17]，对10例AD患者的左侧DLPFC给予2 mA的tDCS 30 min治疗后能显著改进患者的文字识别记忆作用[18]。还发现重复atDCS可显著改善AD大鼠的学习记忆功能障碍[19]。

本研究虽然发现tDCS对AD具有潜在的治疗作用，但其对AD患者的学习记忆功能的改善机制还尚不清楚，而影响tDCS疗效的因素较多，包括刺激强度、刺激时间、刺激极性和刺激位置等，还有待进一步研究。

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（本文编辑：王晶）

Clinical Efficacy of Transcranial Direct Current Stimulation on Treatment of Alzheimer's Dis⁃ease

WANGDong1,JIAYi2,LUChun-hui3.

1.DepartmentofNeurology,TraditionalChineseMedicine,Shanxi714000,China;2.Department ofNeurology,Xi’anGaoxinHospital,Xi’an710065,China;3.Department ofInternal Medicine,ChangqingXinglongyuanHospital of Xi’ancity,Xi’an710018,China

Objective:To investigate the clinical efficacy of transcranial direct current stimulation(tDCS)on treatment ofAlzheimer's disease(AD).Methods:One hundred and twentyAD patients were randomly divided into control groups and tDCS groups with 60 cases in each group.The control group were treated with false current stimulation,and the tDCS group were treated with tDCS for 5 courses.The Mini-Mental State Examination(MMSE)and theWechslerAdult Intelligent Scale scores between the two groups before and after treatment 1-month and 2-month were compared.The event-related potentials(P300)in latency,amplitude and reaction time in the two groups were also compared.Results:The MMSE score in the tDCS group increased continuously and was significantly higher than that before treatment(P<0.05). The MMSE scores in the tDCS group were significantly higher than that in the control group after 1-month and 2-month treatment(P<0.05).Vocabulary,information and digital data breadth scores in the tDCS group were significantly higher than that before treatment(P<0.05),and also higher than that in control group after 1-month and 2-month treatment(P< 0.05).The P300 potential latency after treatment of the tDCS group was significantly lower than that before treatment(P< 0.05),and was lower than that in the control group(P<0.05).Conclusion:Cortical direct current stimulation therapy couldsignificantlyimprovetheAlzheimer'scognitivefunction,andreduceP300latency.

transcranial direct current stimulation;Alzheimer's disease;Wechsler Adult Intelligent Scale;auditory event-related potentials P300

R741;R741.05

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.013

1.渭南市中医医院神经内科陕西渭南714000

2.西安高新医院神经内科西安710065

3.西安市长庆兴隆圆医院内科西安 710018

2015-12-30

王东109217505@qq. com