基于高中生物学教材中的吞噬细胞三问

张文学 郭焕焕

(河南师范大学生命科学学院 新乡 453007)

1 吞噬细胞是如何识别病原体的

吞噬细胞是保卫人体的第二道防线，如果病原体突破皮肤黏膜第一道防线侵入人体，就由人体组织中的吞噬细胞将其吞噬清除掉。那么吞噬细胞是怎样认出侵入人体的病原体的？是否如不少人认为的那样，对病原体抗原的识别是T细胞和B细胞的事，吞噬细胞不识别病原体抗原？吞噬细胞在体内为何不吞噬其经常接触的机体自身正常的细胞？

1.1 吞噬现象 关于吞噬现象的描述，最早见于1893年出版俄国生物学家Metchnikoff的著作《Comparative Pathology of Inflammation》，书中详细叙述了作者发现的吞噬细胞吞噬病原体的现象，并提出吞噬细胞分小吞噬细胞和巨噬细胞两类。他因此荣获1908年的诺贝尔生理学或医学奖[1]。至于吞噬细胞如何识别病原体，Metchnikoff未谈及，之后也长期没人关注。

1.2 模式识别理论 直到20世纪 90 年代，美国生物学家Charlie Janeway提出“模式识别理论”[2]，推测吞噬细胞是通过其细胞膜上的“模式识别受体(PRR)”去识别病原体的“病原相关分子模式(PAMP) ”。这一理论后来被法国的Jules A Hoffmann 和美国的Bruce A Beutler用实验证明是正确的，两人因此荣获2011年的诺贝尔生理学或医学奖[3]。上述复杂的理论若简单地说就是：吞噬细胞靠其细胞膜上的“受体”去识别(结合)病原体的某分子结构，这种识别(结合)启动了吞噬细胞的吞噬活动。所谓的“受体”，就是吞噬细胞膜上的某种蛋白质；受体所识别的分子结构不是某一种病原体所特有，而是多种病原体所共有的分子结构，这样吞噬细胞就不需要太多的受体就可以识别几乎所有的病原体。因此，近年的相关文献中才有了吞噬细胞识别病原体的内容。

1.3 吞噬细胞的受体 吞噬细胞所具有的受体及其所识别的病原体的分子结构如下：①甘露糖受体，它识别细菌的甘露糖和岩藻糖；②清道夫受体，它识别革兰氏阳性菌(G+)的磷壁酸(LTA)和革兰氏阴性菌(G-)的脂多糖(LPS)；③TLR受体，是拥有11个成员的大家族，可识别革兰氏阳性菌的肽聚糖(PGN)和磷壁酸、革兰氏阴性菌的脂多糖和鞭毛蛋白、细菌和支原体的脂蛋白和脂肽、酵母菌的酵母多糖、病毒的RNA等[4]。

简言之，吞噬细胞用受体去识别和结合病原体的某分子结构；一种受体可识别结合多种病原体，因为受体所识别的分子结构是多种病原体所共有的分子结构；多种受体可识别一种病原体，因为一种病原体常具有多个可被不同受体识别的分子结构。所以，机体清除侵入的病原体(以病原菌为例)的过程应包括：吞噬细胞和病原菌接触、识别并结合、吞入病原菌、杀死并分解病原菌等阶段。而机体自身的正常细胞因不具有病原体所具有的上述分子结构，所以吞噬细胞不会吞噬机体自身正常的细胞。

2 吞噬细胞摄取和处理抗原(细菌)后为何仅将抗原传递给T细胞，不传递给B细胞

2.1 特异性免疫 大多数病原体经吞噬细胞等的摄取(吞噬)和处理(分解)，暴露出这种病原体特有的抗原，抗原传递(呈递)给T细胞；……少数抗原直接刺激B细胞，也即来自病原体的少数抗原刺激B细胞产生抗体时不需要T细胞帮助(辅助)，这样的抗原可直接刺激B细胞；来自病原体的大多数抗原刺激B细胞产生抗体时必须有T细胞的帮助(辅助)。T细胞怎么帮助B细胞？首先T细胞接受抗原刺激而活化，然后活化的T细胞分泌淋巴因子与B细胞表面的淋巴因子受体结合，这就是T细胞对B细胞的帮助。为何T细胞只能接受由吞噬细胞处理过的抗原的刺激？这是因为T细胞不能识别天然完整的抗原，只能识别经吞噬细胞摄取处理过的抗原。

2.2 抗原表位 抗原表位也称为抗原决定簇。抗原表位是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学基团，是抗原与T细胞、B细胞、抗体特异结合的结构功能单位。例如，病原体的蛋白质是很好的抗原，它含有多种、多个抗原表位，每个抗原表位是由几个到十几个氨基酸组成的。其中，有些抗原表位是可以刺激(结合)T细胞的抗原表位；有些是可以刺激(结合)B细胞的抗原表位[4]。所以，通常所说的“抗原刺激(结合)T细胞、B细胞”实际上是“抗原中的抗原表位刺激(结合)T细胞、B细胞”。

可刺激T细胞的抗原表位多位于抗原的内部，由几个到十几个连续线性排列的氨基酸构成，此抗原表位称线性抗原表位，例如，由某蛋白质抗原中第7～15位氨基酸组成一个线性抗原表位。可刺激B细胞的抗原表位常位于抗原的表面，而且有些为线性抗原表位，有些为构象抗原表位。所谓构象抗原表位是指该表位的各个氨基酸不是线性排列，而是在空间上彼此接近形成特定构象。例如，抗原肽链反复折叠后第8～9、20～22、30～31位氨基酸在空间上彼此接近，形成一个构象抗原表位。正因为刺激T细胞的抗原表位多位于抗原内部，若不将其暴露出来就不能刺激T细胞，故需要吞噬细胞将抗原摄取(吞噬)和处理(分解)，使它内部的抗原表位暴露出来，并将暴露出来的抗原表位传递(呈递)给T细胞，这样才能刺激T细胞活化。而刺激B细胞的抗原表位常位于抗原表面，故不需要吞噬细胞吞噬处理就能刺激B细胞。对于一些刺激B细胞的构象抗原表位，如果吞噬细胞将其吞噬处理则会破坏该抗原表位，就不能刺激B细胞活化了。

3 为何有时吞噬细胞不能杀死其胞内的病原体

有一些致病细菌如结核杆菌、麻风杆菌等可寄生在宿主细胞内。更精确地讲，上述细菌主要是寄生在巨噬细胞内。作为一种功能强大的吞噬细胞，巨噬细胞为何不杀死其胞内的结核杆菌，反而允许该细菌寄生在其胞内呢？

3.1 巨噬细胞对致病菌的杀伤作用 巨噬细胞在机体免疫活动中发挥着重要作用，使机体免受病原菌伤害。例如，结核杆菌进入机体后，巨噬细胞通过各种受体识别结核杆菌的各种分子结构，并将其吞噬到胞内形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，通过多种途径杀伤分解结核杆菌。同时，巨噬细胞也将其胞内分解结核杆菌后形成的具有免疫原性的多肽呈递给相应的T细胞，T细胞因受该抗原肽刺激而活化。有些T细胞(Th细胞)活化后释放淋巴因子IFN-γ，该因子可以反过来活化巨噬细胞，使巨噬细胞吞噬杀伤结核杆菌的能力更加强大；有些T细胞(Tc)活化后通过多种途径使胞内有结核杆菌而又无力杀死的巨噬细胞裂解或凋亡，细胞裂解凋亡后释放出来的结核杆菌被其他由IFN-γ活化过的巨噬细胞吞噬杀死。

3.2 结核杆菌的逃逸作用 尽管巨噬细胞通过上述途径可以有效地清除结核杆菌，但是仍会有部分结核杆菌逃避巨噬细胞的杀死分解，可在巨噬细胞内长期存活下去。不难想象，能在具有强大杀伤能力的巨噬细胞内寄生的结核杆菌一定有不同于其他细菌的独特之处。现已发现，在上述巨噬细胞吞噬杀伤结核杆菌的各个环节，结核杆菌都有“办法”来逃避[5]。逃避的方法有：①阻止吞噬体与溶酶体融合。吞噬体表面的磷脂酰肌醇-3磷酸分子(PI3P)在吞噬体与溶酶体融合过程中有重要作用。机体感染结核杆菌后，吞噬体表面的PI3P分子就会因结核杆菌的“干扰”而减少，这样就抑制了吞噬体与溶酶体的融合。所谓结核杆菌的“干扰”包括：一是其胞壁成分脂阿拉伯甘露糖(LAM)可抑制PI3P的产生；二是其分泌的磷酸酶SapM能特异降解PI3P。结核杆菌还可分泌丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶G(pknG)，继而通过磷酸化作用于巨噬细胞内的其他效应分子，阻碍这些效应分子对吞噬体溶酶体融合的帮助。②抵抗巨噬细胞氧依赖性杀菌系统的杀伤。氧依赖性杀菌系统是巨噬细胞杀伤所吞噬病原体的重要途径之一，结核杆菌产生的一些酶可有效抵抗该系统对结核杆菌的杀伤。③降低巨噬细胞对刺激应答的敏感性。结核杆菌的胞壁成分LAM可以改变巨噬细胞表面IFN-γ受体结构，使巨噬细胞对IFN-γ的敏感性降低，导致巨噬细胞不能活化。④减少巨噬细胞的凋亡。巨噬细胞凋亡是限制结核杆菌在细胞内寄生的重要机制之一，但结核杆菌能通过某些机制抑制巨噬细胞凋亡。例如，结核杆菌可诱导产生可溶性TNF受体，也可降低Fas的表达，从而维持其在巨噬细胞内的存活。