与2015年度诺贝尔奖相关的伊维菌素研发历程概述

2016-04-10郎红梅

生物学教学 2016年7期

郎红梅

(重庆市铜梁区铜梁中学 402560)

廖国建

(西南大学药学院重庆 400715)

2015年诺贝尔医学或生理学奖颁发给对重要寄生虫病防治作出了重要贡献的三位科学家。中国科学家屠呦呦教授因在发现治疗疟疾的青蒿素的过程中做出的杰出贡献而获得了这一奖项；爱尔兰裔科学家威廉·坎贝尔(William C. Campbell)和日本科学家大村智(Satoshimura)获奖则是因他们在盘尾丝虫病(onchocerciasis)和淋巴丝虫病(lymphatic filariasis)的治疗药物伊维菌素的研发方面的杰出贡献。伊维菌素的研发成功从根本上降低了河盲症和淋巴丝虫病的发病率，对其他寄生虫病也有出色的控制效果[1]。本文简要回顾伊维菌素的研发过程。

1 伊维菌素作为兽用药的开发历史

20世纪70年代初，日本北里研究所大村智教授与美国默沙东公司(Merck Sharp & Dohme，MSD)合作，从微生物发酵液中筛选新活性物质。使用新型寄生虫感染模型筛选时发现，其中一个发酵液的萃取物具有非常强的抑制活性，并且没有毒性。结构解析发现，活性化合物是产自除虫链霉菌(Streptomycesavermitilis)的阿维菌素(avermectin)[2]。

阿维菌素是一种16环的大环内酯抗生素，包含8种组分。为了研究每种成分的功效，威廉·坎贝尔领导的多科学团队测试了这些化合物的活性，结果发现其中B1类的活性最好，又以B1a最高。还原B1a和B1b化合物的C22-C23双键导致具有更广抗虫谱和更佳安全性的 22-23-双脱氢B1混合物(由80%的B1a和20%B1b组成的混合物)。该混合物被命名为伊维菌素(ivermectin)，并被用于进一步商业开发。进一步的研究发现，伊维菌素对多种家畜、宠物体内外寄生虫以及农业节肢动物害虫都有极好的杀灭效果。伊维菌素具有独特的杀灭寄生虫的分子机制，其最重要的生理靶标是谷氨酸门控氯离子通道。它通过阻碍寄生虫的中枢神经系统的谷氨酸氯离子通道，导致大量氯离子流入中枢神经细胞，影响中枢神经递质传递，导致昆虫麻痹最终死亡。人畜虽然也有此离子通道，然而伊维菌素对寄生虫该靶点的亲和力是人畜的1000倍。此外，哺乳动物的血脑屏障会阻止伊维菌素进入其神经系统，因此，伊维菌素对人畜无害，而寄生虫的神经系统没有血脑屏障的保护，会被全部杀死。伊维菌素被默沙东公司在1981年作为兽用抗寄生虫药上市，很快就被证明是最有效和广谱的抗寄生虫药物，两年后年销售额就超过10亿美元，并且长期畅销不衰。

日本北里研究团队在1999年克隆和功能解析了阿维菌素生物合成基因簇，并在2003年完成了除虫链霉菌基因组全序列的测定。这些研究为进一步获得阿维菌素衍生物和开发新一代药物奠定了重要的基础。

2 伊维菌素作为人用药的研究历史

河盲症又名盘尾丝虫病，是一种由黑蝇传播的微丝蚴引起的疾病，通过黑蝇的叮咬而传播。病原体微丝蚴寄生于人体皮下组织中淋巴管汇合处，会引起局部炎症反应和纤维组织增生；微丝蚴死亡时，感染者会产生激烈的炎症反应，出现奇痒和各种皮肤病变。有些被感染者会出现眼睛病变，最终发展为视力受损直至永久失明。现在世界上尚有1770万人被这种疾病感染，大多数生活在非洲和拉丁美洲。其中约有27万人已经失明，50万人蒙受严重视力问题的困扰。

坎贝尔的早期研究发现，伊维菌素能够杀死马颈盘尾丝虫(Onchocercacervicalis)幼虫，该虫是导致夜盲症的盘尾丝虫(O.volvulus)的近亲。在当时Merck研究实验室负责人罗伊·瓦格洛斯(Roy Vagelos)博士的支持和鼓励下，默沙东公司开始对伊维菌素进行测试，以查明伊维菌素是否可以用于公共卫生。默沙东与世界卫生组织(WHO)合作开展临床研究，并首创了公私合作伙伴关系(PPP)模式，取得了巨大的成功。PPP是指公共部门和私营部门为了提供公共产品或服务而建立起来的一种长期伙伴合作关系，在合作框架内双方发挥各自的优势，风险共担，收益共享。

1981年，默沙东公司在塞内加尔开始了临床试验，后续的4年间在更多的非洲国家开展了成千上万人的临床试验。研究发现每年单次200 μg/kg的药物能够在一个月内将盘尾丝虫幼虫的含量降到零，并且药物的浓度能够维持12个月。该药物不能杀灭成虫，成虫能够继续繁殖幼虫，但是药物能够显著降低幼虫的数量，在成虫14年的生命周期内使用药物，能够有效的防止病人疾病发展导致夜盲症。此外，伊维菌素还有额外的优点，能够修复眼睛的轻微损伤。

在伊维菌素人用药的开发过程中，默沙东公司一直在讨论确定药物可以接受的价格。需要注意是，这种药品的主要市场是极其贫穷的国家，他们缺乏购买药品的能力。经过协商，默沙东公司和大村智教授一致同意放弃人用药销售中的版权收益。经过多方的国际合作，伊维菌素的人用配方于1987年在法国上市，默沙东公司宣布免费提供伊维菌素来治疗夜盲症，直到这种病被彻底根除[3]。自1987年以来，默沙东已在30多个国家捐赠了超过25亿片伊维菌素。河盲症正逐渐从这些曾饱受苦害的国度销声匿迹。

伊维菌素除了在消除夜盲症的过程中发挥重要作用外，还在治疗淋巴丝虫病的过程中发挥了难以替代的作用。淋巴丝虫病，俗称象皮病，是一种被忽视的热带疾病。丝虫通过蚊子传染给人类。疾病感染通常发生在童年期，会对淋巴系统造成隐性损害。到成年期则会出现疼痛和严重畸形症状、淋巴水肿、象皮病和阴囊肿胀，造成永久性残疾。目前，有73个国家的逾14亿人受到丝虫病的威胁。伊维菌素与阿苯达唑，或者与枸橼酸乙胺嗪联合用药成为治疗淋巴丝虫病的重要方法。与默沙东公司做法相同，阿苯达唑的生产企业葛兰素史克公司也承诺捐赠药品治疗淋巴丝虫病，直到该病被彻底消除。

3 伊维菌素的其他活性

随着研究的深入，伊维菌素的新活性不断被发现，有望在保障人类健康中发挥更大的作用。2003年伊维菌素被注册用来治疗肠道类圆线虫病(strongyloidiasis)。全世界有超过1000千万人受到粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)的感染，主要分布在热带和亚热带地区。研究也发现，伊维菌素能够有效杀灭疟疾的宿主疟蚊，杀灭导致非洲嗜眠病的宿主刺蝇(tsetse flies)，也能用于治疗皮肤利什曼病(Leishmaniasis)，又称黑热病(Kala-azar)。最近的研究表明，伊维菌素还能够杀灭多重耐药结核菌，还对白血病有良好的治疗效果，这些成果有望进行临床研究，为人类健康做出更大的贡献。