略论质量风险导向的确认与验证

孟泉科

(三门峡职业技术学院 生化工程系，湖北 三门峡 472000)

略论质量风险导向的确认与验证

孟泉科

(三门峡职业技术学院 生化工程系，湖北 三门峡 472000)

确认与验证、药品质量风险管理被认为是药品GMP规范的基本管理工具。GMP规范要求确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定。本文研究认为，"确认与验证"是为了评估质量风险控制措施的效果所采取的试验、检验和检查活动，这个活动完成之后，还需要对质量风险控制措施的效果进行评估，及后续的质量风险审核、沟通过程。也就是应该在药品质量风险管理的层面上，将质量风险管理的整个流程体现到"确认与验证"活动之中。

确认与验证;评估;质量风险管理

1 风险评估确定确认与验证范围这一原则要求的不足之处

根据药品GMP规范[1]，确认与验证的基本定义或者要求就是为药品生产的相关要素提供一种正式的书面证明，证明该GMP要素按照预定的处理流程能够持续稳定的实现预定的工艺目的。关于"确认与验证"工作的原则，或者叫做质量风险在“确认与验证”工作中的应用[2-3]，药品GMP给出的唯一要求，就是“确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定”。

然而，药品GMP规范这一条原则性的要求导致了实施“确认与验证”管理一个不良的趋势，就是在实施"确认与验证"的工作中只进行质量风险评估，通过质量风险的评估来确定“确认与验证”的范围和程度。在"确认与验证"实施过程中的质量风险管理活动也仅此而已。造成了确认与验证管理体系的先天不足。没有与验证相关的具体风险控制措施的落实、风险控制后的再评估、风险沟通、风险审核的过程。我们毫不怀疑，在确认与验证过程中的质量风险控制措施的落实，也就是确认与验证的实施过程。需要引起我们注意的是，如果没有后续的再评估、沟通、审核过程，在“确认与验证”刚开始应用的质量风险评估就变得没有指导意义了。从理论上说，"确认与验证"的工作是没有最终完成的。也就是说，在风险管理的层面上来看，以确认与验证为目的的风险评估的整个风险管理流程还远远没有完成，这肯定不符合药品GMP关于药品质量风险管理的要求。

2 在质量风险管理层面的确认与验证定义研究

考虑到有必要将药品质量风险管理的整个流程在“确认与验证”中落实，我们提出了"立足于质量风险管理的确认与验证"的管理观点。明确了“确认与验证”工作的管理理念应是在“确认与验证”实施过程中，完成确认与验证报告之后需要继续应用包括风险再评估、沟通、审核过程的全套质量风险管理的理念，就不是单纯的用风险评估来指导“确认和验证的范围和程度”。在“确认与验证”的实施过程中体现质量风险管理的全过程，包括质量风险的评估、控制、沟通和审核。

风险是危害发生概率和伤害严重程度的组合。质量风险就是不能达到预期质量指标的事件发生概率及其影响程度的组合。ISPE基础指南第7卷《基于风险的药品生产》[4]就引用FDA等官方的报告说："零风险"的概念并不适用于医药产品。所以，药品GMP管理的活动目的就是要采取措施控制并降低药品的质量风险。这一共识也就成了各国药品GMP普遍采取药品质量风险管理这一工具的依据。也只有降低并控制了质量风险，才有可能持续的稳定的生产出符合预期质量指标和预定用途的药品。归根到底的说，“确认与验证”是一种药品质量风险管理过程中所需采取的对拟采取的质量风险控制措施的评估手段[5]，“确认与验证”只是质量风险管理这个工具的实施过程的一部分。

药品GMP规范把“确认与验证”划分为设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等几个阶段。当然在具体的确认与验证管理过程中，包括用户需求标准(URS)、FAT测试、SAT测试等也有可能纳入GMP或者GEP管理的范畴。如果我们把这些同"确认与验证"相关的活动用质量风险管理的观念来重新梳理，得到的结果就变成了各个阶段的“确认与验证”都是控制和降低质量风险的一个措施、一个对拟采取的药品质量风险控制措施的评估手段、一个有正式文件证明的证据而已。所以"确认与验证"就是质量风险管理的一个步骤，或者说是为了评估拟采取的药品质量风险控制措施而进行的试验、检验或检查的一段插曲。在"确认与验证"实施过程中，应该对该项目具体的“质量风险管理”的措施、控制要领、重要的参数记录进行评估，确认通过这些试验、检验及检查的结果、参数的监控记录可以有效的评估所采取的药品质量风险控制措施的实施效果和所能降低质量风险的程度及其有效性，当然在“确认与验证”完成评估药品质量风险管理控制措施所需的记录、正式证据的采集后，还需要后续的控制后的风险评估、质量风险的沟通管理等方面的工作。在质量风险管理角度来看，只有完成后续的风险控制措施再评估、质量风险的审核及沟通过程，“确认与验证”活动才是最终完成，才能够确保“确认与验证”的结果能得到有效的运用，药品质量风险控制措施才能得到很好的贯彻执行。

通过这样的梳理过程，我们可以站在质量风险管理的角度给“确认与验证”重新下一个定义[6]：一种采集评估药品质量风险管理拟执行的质量风险控制措施的效果所需记录及数据证据的试验、检验或检查活动，这类活动最终形成了一套可以用于评估药品质量风险控制措施效果及质量风险降低程度的正式书面记录，这种记录可以证明相关的药品质量风险得到有效的控制，可以证明采取了相应质量风险控制措施的这种质量风险受控状态(也就是持续验证状态)下，能够持续稳定的实现某个特定的工艺目的，工艺操作的目的可以满足预期的目的或用途。由于所采取的药品质量风险控制措施、所形成的记录、风险的管理措施等需要与质量风险的级别相适应，自然，这种与质量风险级别相适应试验、检验及检查，也就构成了“确认与验证”的程度和范围。这也就是药品GMP规范对“确认与验证”的质量风险管理原则的缘由。

3 建立以质量风险管理为基础的确认与验证管理体系的研究

质量风险作为药品GMP管理最基础的管理理念之一。药品质量风险管理是最有效的质量管理持续改进的工具。应该自觉的在其他药品GMP管理活动之中应用这一管理理念，而不是单纯的应用风险评估的模板或者式样，而是要在具体的活动之中贯彻从质量风险评估开始的一系列药品质量风险管理活动，还包括风险控制，风险沟通和风险审核。只有做好后续的风险再评估、风险沟通和风险审核，质量风险管理的风险评估活动才变得有意义，才能发挥其应有的指导作用。“确认与验证”是公认的药品质量保证的管理手段之一，我们应该在“确认与验证”活动中应用药品质量风险管理的整个工作流程，而不是局限于“经过风险评估来确定确认和验证的范围和程度”。

结合药品GMP规范的确认与验证管理要求，质量风险导向确认与验证管理体系应该是这样设计的：

第一部分：质量风险评估，对确认与验证对象进行全面的具体描述之后进行风险评估，一般来说，包括系统影响性评估、部件关键性评估及GMP要素的鱼骨图风险评估。在风险评估的基础上，制定关于校验校准、确认与验证计划、设备维护保养、取样及质量检测计划、趋势分析计划等。

第二部分：确认与验证方案，全面落实第一部分风险评估所制定的确认与验证计划，分为设计确认、安装确认、运行确认、性能确认四个阶段。这里需要强调的是，需要纳入确认与验证范围的不只是传统意义上的设备或者操作要素，而应该是GMP所有的要素，包括如操作人员、取样人员的资质确认。

第三部分：确认与验证记录模板设计。由于确认与验证适用的很多记录是专门设计的，所以，需要将确认与验证的记录专门设计出来，与确认与验证中使用的其他质量管理体系的记录一起组成确认与验证所需的记录资料。上述的记录设计及记录填写的设计均需要满足质量体系对记录管理、文件管理的有关要求。

第四部分：确认与验证报告的摘要及确认与验证报告。根据确认与验证项目的复杂程度决定是否需要形成报告摘要，对确认与验证的测试、检查进行全面的梳理，必要的数据分析、管理要求等。

第五部分：确认与验证实施记录。在确认与验证报告之后，应收录与验证测试相关的所有的记录资料，如检查记录、测试记录、检测报告及数据的统计分析资料。必要时应收录电子资料。

第六部分：确认与验证项目的回顾计划。因为质量风险管理需要回顾评估，所以需要结合质量风险评估的计划，列出具体的关于校验校准、维护保养、取样及监测、趋势分析、验证测试结果的回顾评估计划及回顾评估的有关要求，给出回顾评估的应用表格。应明确需要详细了解回顾评估结果的部门和人员。

第七部分：确认与验证报告的审核批准。这一部分应包括根据确认与验证结果需要修订的文件、记录的修订、培训、审核情况，确认与验证报告的审核情况、确认与验证测试过程中关于变更与偏差的审核情况，制定的再确认再验证计划等。审核合格后，发放确认与验证合格证书。

通过上述七个部分的技术资料的支持，才能完成质量风险导向的确认与验证管理。换句话说，要建立完善的确认与验证管理体系，至少需要从上述七个方面对确认与验证的管理进行全面策划。验证年度或者再确认再验证之前，均应按照回顾评估计划的要求，形成回顾评估的报告。

[1] 国家食品药品监督管理局药品认证中心组织.药品生产质量管理规范(2010年修订)指南[M].北京：中国医药科技出版社, 2011.

[2] 周 瑜.GMP中设备设施的确认(验证)和风险评估分析[J].医药工程设计，2012, 33(2):25-27 .

[3] 王 翔，杨 悦.浅谈制药企业验证活动中风险评估的应用研究[J].中国药物评价，2013, 30(4):238-242.

[4] 国际制药工程协会.ISPE基础指南第7卷《基于风险的药品生产》[M].美国佛罗里达州坦帕市: 国际制药工程协会(ISPE) ,2010.

[5] 石春艳.制药企业验证活动中风险评估的应用研究[J].中国科技投资，2014(A16):305.

[6] 石正国.立足于质量风险管理的确认与验证[N].医药经济报，2014-12-8(A6).

(本文文献格式：孟泉科.略论质量风险导向的确认与验证[J].山东化工，2016，45(12)：87-88，91.)

Verification and Validation: on Quality Risk Oriented

Meng Quanke

(Biology and Chemical Engineering Department,Sanmenxia Polytechnic,Sanmenxia 472000,China)

PQRM(pharmaceutical Quality Risk Management) and verification & validation, are considered to be the basic management tool drug GMP specification. The GMP specification presented that range & degree of validation & verification shall be determined by Risk Assessment. This study concluded that, "verification & validation" is a test, examination and inspection activities are undertaken in order to assess the quality of Risk Control Measures' effect, after the completion of this activity, also need to evaluate the effect of Risk Control Measures of Quality Risk, and quality of auditing risk, follow-up communication process. Also it should be in the Quality Risk Management of pharmaceutical, the whole process of Quality Risk Management to reflect the "verification & validation" activities.

verification & validation; quality evaluation; quality risk management

2016-04-07

R95

A

1008-021X(2016)12-0087-02