卵巢低反应患者控制性促排卵方案的选择

杨静，朱亮

(中国人民解放军第306医院生殖医学中心，北京　100101)



·综述·

卵巢低反应患者控制性促排卵方案的选择

杨静，朱亮

(中国人民解放军第306医院生殖医学中心，北京100101)

【摘要】卵巢低反应(POR)是卵巢对促排卵药物反应低下，是控制性促排卵(COH)中的难题。COH的关键在于如何使这部分患者获得数量适中、质优的卵母细胞。本文就COH方案的选择及促排卵前的预处理进行综述。

【关键词】卵巢低反应；控制性超促排卵；辅助生殖技术

(JReprodMed2016，25(1)：79-82)

卵巢低反应(POR)是在控制性促排卵过程中，卵巢对促排卵药物反应差，主要表现在卵巢刺激周期卵泡发育数量少，血雌二醇(E2)峰值低，促性腺激素(Gn)用量多，周期取消率高，获卵数量少，着床率、临床妊娠率(包括累积妊娠率)和出生率很低。卵巢低反应与年龄、遗传因素、卵巢手术、自身免疫性疾病、盆腔感染、化疗、盆腔放疗、Gn受体缺陷、促排卵方案不当、环境因素等有关。POR的主要病理基础为：卵巢储备功能的下降、少数未预测的POR患者可能是起始Gn剂量低(尤其是较高身体质量指数患者)、FSH受体多态性等。POR的发生率约占控制性促排卵(COH)患者的9%～24%[1-2]，是目前辅助生殖技术的难点，其妊娠结局差，因此在IVF助孕过程中选择一种合适的COH方案以取得高质量的卵母细胞、胚胎，同时能够改善子宫内膜的容受性是助孕成功的重要因素。本文对卵巢低反应的诊断标准、控制性促排卵方案的选择及预处理等几个方面进行综述。

一、卵巢低反应的诊断标准

根据2011年欧洲人类胚胎与生殖年会(ESHRE)共识即博格尼亚标准(Bologna criteria)(根据前次周期反映情况)，以下3项中符合两项即可诊断卵巢低反应：(1)年龄≥40岁，或存在卵巢反应不良的高危因素；(2)前次IVF周期卵巢低反应，常规促排卵方案获卵数≤3个；(3)卵巢储备功能下降，如基础窦卵泡数(AFC)<5～7个，或抗苗勒氏管激素(AMH)<0.5～1.1 ng/ml；如果年龄小于40岁，卵巢储备功能正常，大剂量促排卵药物促排卵曾发生2次POR也可诊断为卵巢低反应。

国内使用较多的卵巢低反应标准有：(1)标准的卵巢刺激方案FSH使用时间>12 d，或卵巢刺激周期每日平均FSH用量>300 U；(2)HCG日超声检测的成熟卵泡数(>16 mm)<3～5个或取卵日的成熟卵数<3个，伴排卵前血E2峰值<136.24 pmol/L(微刺激方案获得≤3个卵母细胞不认为是低反应)；(3)标准的卵巢刺激方案失败史或卵巢刺激周期取消史。

卵巢低反应要与卵巢慢反应鉴别。卵巢慢反应主要表现为：(1)基础窦卵泡数AFC、FSH、抗苗勒氏管激素AMH等卵巢储备功能检测正常；(2)在卵泡刺激的第6天无直径超过10 mm的卵泡，E2浓度<54.50 pmol/L；(3)年龄多<35岁。导致卵巢慢反应的原因不明，可能与黄体生成素(LH)基因多态性有关[3]。

二、促排卵方案的选择

1.促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节方案：GnRH-a降调节方案是国内多数生殖中心的标准方案，该方案优点能抑制早发内源性LH峰，避免卵泡过早黄素化，延长FSH阈值时间，使卵泡发育同步，增加获卵率，降低卵泡期LH水平，提高卵母细胞质量。但GnRH-a降调节后可能对垂体过度抑制，使卵巢对Gn敏感性下降，诱发卵巢低反应，即使增加Gn的剂量也很难引起卵巢的反应。针对GnRH-a的使用剂量国内外许多学者[4-5]都进行了报道，低剂量GnRH-a(每日0.05 mg)降调节方案既可以抑制早发内源性LH峰产生，又不会过度抑制卵巢反应性，增加获卵数，提高可移植胚胎率。因此低剂量GnRH-a降调节比标准GnRH-a降调节方案更适用于卵巢低反应患者。

2.增加/延长外源性Gn使用：有学者认为部分低反应患者对Gn反应差，增加Gn启动剂量(300～450 U/d)，可以产生更多的卵泡，维持高剂量r-FSH提高E2峰值水平，增加血液中FSH的浓度提高卵巢反应性，增加获卵数和胚胎数，降低周期取消率。但有学者认为当增加FSH浓度达到饱和时，卵巢的反应性更多取决于可募集的卵泡数，而非血中的FSH浓度[4]。Tarlatzis等[6]采用系统分类回顾分析，认为无充分证据支持高剂量Gn可有效改善卵巢低反应患者的助孕结局。大剂量Gn超促排卵是否有助于改善助孕结局，文献尚无统一定论，仍待进一步研究。

3.拮抗剂方案：促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)是一种垂体GnRH受体的竞争性阻断剂，它作用迅速，停药后垂体功能迅速恢复，用于卵泡发育中晚期，能有效抑制提前出现的LH峰[7]，并且不会引起GnRH-a那样的对卵巢的过度抑制，减少了外源性的Gn剂量，减轻患者的经济负担。GnRH-ant使用的同时内源性LH被抑制，影响卵泡的发育，在年轻的卵巢储备功能好的患者中这种负面影响不明显，但当卵巢储备功能下降时，卵巢中有功能的LH受体的数量、活性及卵巢的旁分泌功能均降低，所以有学者提出，卵巢低反应高风险患者采用GnRH-ant方案时需要补充外源性的LH，弥补内源性LH不足[8-9]。有研究报道同一组患者不同周期GnRH-ant方案比GnRH-a方案周期取消率降低，临床妊娠率上升，Gn用量减少[10]。也有学者提出GnRH-ant方案比GnRH-a短方案获卵数增加，但周期取消率和临床妊娠率无明显差别[11]。因上述数据样本量较少，缺乏统计学意义。

4.微刺激方案：对于低反应患者，为了获得有效的成熟的卵母细胞和胚胎，常规促排卵方案中往往加大Gn的剂量，但大剂量Gn对低反应患者无益。近年来有研究者尝试采用微刺激方案来处理卵巢低反应，尤其是高龄卵巢功能低下。常用药物有来曲唑和克罗米芬，来曲唑为第3代芳香化酶抑制剂，其阻断所有雌激素的来源，解除雌激素的所有负反馈，增加促卵泡激素分泌，促使卵泡的发育；并作用于卵巢局部，阻断雄激素转化为雌激素，增加卵巢对FSH的敏感性。克罗米芬通过竞争结合下丘脑内的雌激素受体，阻断内源性的雌激素对下丘脑的负反馈，使之产生更多的促性腺激素释放激素，刺激垂体分泌FSH和LH，促使卵泡生长发育。克罗米芬对雌激素有拮抗作用，可致移植日子宫内膜薄，虽然可以通过外源性添加雌激素改善内膜，但可能仍达不到移植要求，一般采用解冻移植方法。因为克罗米芬半衰期长，发生提前排卵而取消周期的几率较来曲唑少。肖亚玲[12]提出对于<40岁的卵巢低反应患者，自然周期和微刺激方案虽然获卵数和胚胎数较少，但获卵率、受精率、优胚率、移植率、临床妊娠率与改良短方案无显著差异，促排卵费用降低83.8%～91.9%；对于年龄>40岁的患者各种IVF-ET治疗方案的结局均不理想，目前尚无有效提高妊娠率的方法。黄颖[13]对其中心IVF周期采用系统分类回顾分析比较长方案组、拮抗剂组、微刺激组共351个周期得出结论：微刺激方案妊娠率高于其他方案，并且提出在微刺激方案中GnRH-ant常被用来控制内源性的LH峰的出现，避免卵泡的早黄素化和提前排卵。

5.自然周期：大剂量的促排卵药物可能影响卵泡的发育和质量，导致卵母细胞的非整倍体上升，以及胚胎形成中的染色体不稳定性增加，导致嵌合体和单亲本染色体比例异常增高。对于卵巢低反应患者，多种促排卵方案或增加Gn剂量并不一定能获得较多的卵母细胞，自然周期相对是一种经济、安全的方案[14]。但自然周期因提前排卵而周期取消率较高。田莉等[15]提出对于低反应患者每枚卵母细胞都是非常珍贵的，所以可以当卵泡直径≥16 mm时即可考虑诱发排卵。Pelinck等[16]报道晚卵泡期加用GnRH-a可以减少由于提前排卵的取消周期。Csemiczky等[17]报道自然周期比GnRH-a长方案获卵数减少，但胚胎移植率和临床妊娠率无统计学差异，自然周期的受精率及胚胎着床率较GnRH-a长方案升高。也有文献报道自然周期较其他方案获卵率低，但持续妊娠率升高。所以自然周期对于卵巢低反应患者也许是一种最后的选择。

6.黄体期促排卵方案[2]：一些高龄或卵巢储备低下的妇女往往小卵泡排卵，卵泡期促排卵多是单卵泡发育，抑制LH峰非常困难，有些患者排卵后可以看到几个2～8 mm的窦状卵泡出现，可以尝试黄体期促排卵治疗。黄体期卵泡对促性腺激素的刺激不敏感，单纯使用外源性促性腺激素(如HMG)促排卵比较困难，卵泡发育迟缓。来曲唑是芳香化酶抑制剂，能够抑制卵泡颗粒细胞中的雄激素转化成雌激素，导致颗粒细胞内雄激素水平升高，适量的雄激素能够促进FSH受体的合成，增加卵泡对促排卵药物的敏感性。排卵后1～3 d当卵巢内有<8 mm卵泡时，可用HMG 225 U/d和来曲唑2.5 mg/d[18]，1周后开始监测卵泡发育，当主导卵泡直径>12 mm时停用来曲唑，如果排卵后12 d卵泡直径还没有达到14 mm，加用安宫黄体酮(MPA)10 mg/d来预防出血，当至少3个卵泡直径>18 mm或1个直径>20 mm时用醋酸曲普瑞林0.1 mg诱发排卵，32～36 h取卵，全胚冷冻，合适时机解冻移植。

三、卵巢低反应的个体化预处理

1.口服避孕药及黄体期使用雌激素：卵巢低反应患者大多卵巢储备能力下降，FSH水平长期升高，颗粒细胞FSH受体饱和，对Gn不敏感。前期口服避孕药或黄体期使用雌激素可降低FSH水平，改善FSH受体反应性，使卵泡期窦卵泡的形态均一，从而改善助孕结局[17]。有学者对60例患者进行120个周期回顾性的对照研究评价了黄体期雌激素补充方法的有效性，结果发现雌激素预处理组的获卵数、成熟卵母细胞数、2PN胚胎数等显著增高。口服避孕药预处理还可以有效避免卵巢囊肿的形成，提高妊娠率[15]。Lindheim等[19]报道经过口服避孕药物预处理后获卵数没有明显增加，但妊娠率却提高了。

2.生长激素：人类生长激素(GH)是由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种重肽类激素。Howles等[20]发现与安慰剂组比较，外源性GH组周期取消率及妊娠率没有明显增加。也有报道生长激素联合FSH促排卵可使获卵数、受精率、移植胚胎数增加，但临床妊娠率无增加。目前促性腺激素与生长激素的联合使用已被认为是用于卵巢低反应患者可以改善助孕结局的一种辅助治疗。但用药时间、剂量、适用证仍无统一定论，仍需要大量研究进一步证明。

3.雄激素：雄激素是颗粒细胞和膜细胞间的旁分泌反馈调节中的重要因子，可增加颗粒细胞上FSH受体的表达[21]。雄激素能促进早期小窦卵泡的发育，增加窦前和窦卵泡数，以利于卵泡的募集；另外，还可作为雌激素合成的底物有利于类固醇激素和卵泡的生成。临床上常用脱氢表雄酮(DHEA)预处理。在卵巢功能减退患者中雄激素制剂广泛应用，但是其治疗效果还有待进一步确定[22]，甚至有学者认为，经DHEA预处理的POR患者，在促排卵治疗中，并不能增加获卵率、提高妊娠率[23]。

4.西地那非(万艾可)：2014年Trakakis等[24]报道一位37岁POR患者前一周期应用r-FSH和HMG促排卵13 d后无卵泡生长。下一周期促排卵过程中加入西地那非治疗，每日50 mg连用5 d，获卵10枚，移植3胚胎后成功受孕并获得一个健康新生儿。可能与西地那非改善子宫、卵巢血流有关。但仅有一例成功病例报导，西地那非是否有效，还需进一步证实。

综上所述，卵巢低反应虽然处理的方法比较多，但大多成效不确定。制定合理的治疗方案仍然是个难题，期待有更多的大样本、多中心的前瞻性随机对照研究进一步阐明卵巢低反应的治疗。卵巢功能衰竭和卵巢功能下降是目前生殖技术不能改变的，同样也期待有更新的科技治疗手段可以解决这一难题。

【参考文献】

[1]Polyzos NP，Devroey P. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders： is there any light at the end of the tunnel?[J]. Fertil Steril，2011，96：1058-1061.e7.

[2]武学清，孙蕊，田莉，等.卵巢低反应专家共识[J].生殖与避孕，2015，26：71-79.

[3]张波.控制性卵巢刺激中卵巢慢反应的发生原因及处理方法[J].生殖医学杂志，2013，22：770-774.

[4]Janssens RM，Lambalk CB，Vermeiden JP，et al. Dose-finding stady of triptorelin acetate for prevention of a premateure LH surge in IVF： a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. Hum Reprod，2000，15：2333-2340.

[5]叶虹.降调节是否降低卵巢反应性？控制性卵巢刺激低反应的处理[J].生殖医学杂志，2007，16：304-306.

[6]Tarlatzis BC，Zepiridis L，Grimbizis G，et al.Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF： a systematic review[J].Hum Reprod Update，2003，9：61-76.

[7]de Boer EJ，den Tonkelaar I，te Velde ER，et al. A Low number of retrieved oocytes at in vitro fertilization treatment is predictive of early menopause[J].Fertil Steril，2002，77：978-985.

[8]Lisi F，Rinaldi L，Fishel S，et al.Evaluation of two doses of recombinant luteinizing hormone supplementation in an unselected group of women undergoing follicular stimulation for in vitro fertilization[J].Fertil Steril，2005，83：309-315.

[9]田莉，鹿群，沈浣，等.GnRH拮抗剂配伍HMG方案对卵巢低反应患者IVF-ET治疗结局分析[J].中国妇产科临床杂志，2008，9：38-40.

[10]Craft I，Gorgy A，Hill J，et al.Will GnRH antagonists provide new hope for patients considered ‘difficult responders′to GnRH agonist protocols? [J].Hum Reprod，1999，14：2959-2962.

[11]Akman MA，Erden HF，Tosun SB，et al. Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders：results of a prospective randomized trial[J].Hum Reprod，2001，16：868-870.

[12]肖亚玲.自然周期和微刺激方案在卵巢低反应患者IVF-ET的临床应用[D].中南大学，2009.

[13]黄颖.不同促排卵方案在卵巢低反应助孕患者中的应用[J].中国当代医药，2013，20：7-9.

[14]田申. GnRH拮抗剂方案及GnRHa短方案在有卵巢低反应患者中应用的比较[D].浙江大学，2010.

[15]田莉，李昭荣，师娟子.卵巢低反应的预测及处理进展[J].女性生殖健康研究，2013，24：132-136.

[16]Pelinck MJ，Vogel NE，Hoek A，et al.Minimal stimulation IVF with late follicular phase administration of the GnRH antagonist cetrorelix and concomitant substitution with recombinant FSH： a pilot study[J].Hum Reprod，2005，20：642-648.

[17]Csemiczky G，Harlin J，Fried G.Predictive power of clomiphene citrate challenge test for failure of in vitro fertilization treatment[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2002，81：954-961.

[18]Kuang Y，Hong Q，chen Q，et al. Luteal-phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment，with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles[J]. Fertil Steril，2014，101：105-101.

[19]Lindheim SR，Barad DH，Witt B，et al.Short-term gonadotropin suppression with oral contraceptives benefits poor responders prior to controlled ovarian hyperstimulation [J]. J Assist Reprod Genet，1996，13：745-747.

[20]Howles CM，Loumaye E，Germond M，et al.Does growth hormone-releasing factor assist follicular development in poor responder patients undergoing ovarian stimulation for in-vitro fertilization?[J]. Hum Reprod，1999，14：1939-1943.

[21]Tsui KH，Lin LT，Horng HC，et al.Gene expression of cumulus cells in women with poor ovarian response after dehydroepiandrosterone supplementation[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2014，53：559-565.

[22]Jayaprakasan K，Narkwichean A，Maalouf WE，et al. Efficacy of dehydroepiandrosterone to overcome the effect of ovarian ageing (DITTO)： a proof of principle randomised controlled trial protocol[J]. BMJ Open，2014，4：e005767. doi： 10.1136/bmjopen-2014-005767.

[23]Narkwichean A，Maalouf W，Campbell BK，et al. Efficacy of dehydroepiandrosterone to improve ovarian response in women with diminished ovarian reserve： a meta-analysis[J]. Reprod Biol Endocrinol，2013：44. doi： 10.1186/1477-7827-11-44.

[24]Trakakis E，Vaggopoulos V，Sioulas VD，et al. The contribution of sildenafil (Viagra) to ovarian stimulation with gonadotropins in a woman with poor ovarian response [J]. Gynecol Endocrinol，2014，30：478-480.

[编辑：郭永]

Selection of controlled ovarian hyperstimulation scheme for patients with poor ovarian response

YANGJing，ZHULiang

ReproductiveMedicalCenterof306thHospitalofPeople’sLiberationArmy，Beijing100101

【Abstract】It is difficult to induce ovulation in the patients with poor ovarian response (POR) in controlled ovarian hyperstimulation (COH).It is key issue to obtain moderate quantity and high quality of oocytes from the patients in COH. This paper reviews the progress of selection of COH scheme and pretreatment before ovulation induction.

【Key words】Poor ovarian response；Controlled ovarian hyperstimulation；Assisted reproductive technology

【作者简介】杨静，女，河北保定人，学士，主治医师，妇产科-辅助生殖专业.

【收稿日期】2015-04-01；【修回日期】2015-06-23

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.017