阴道炎动物模型制备方法研究进展

李冬冬， 庞琴霞， 朱 敏， 康 乐（同济大学附属杨浦医院妇产科， 上海 200090）

·综 述·

阴道炎动物模型制备方法研究进展

李冬冬， 庞琴霞， 朱 敏， 康 乐
（同济大学附属杨浦医院妇产科， 上海 200090）

阴道炎是由病原体侵入而引起的女性常见感染性疾病，临床上常见于阴道黏膜或宫颈损伤（如分娩、流产或手术等）后，其发病机制至今尚未完全明确。借助人类疾病动物模型开展人类疾病相关研究，是阐明疾病的发病机制或药物疗效的重要手段。建立稳定可靠的阴道炎动物模型不仅为探索人类阴道炎的发病机制和研究病理生理改变提供重要材料，也对新型药物和疫苗开发具有促进作用。按照感染类型，阴道炎动物模型可分为细菌性阴道炎（BV）动物模型、霉菌性阴道炎（VVC）动物模型和滴虫性阴道炎（TV）动物模型三大类。其中细菌性感染模型主要是由阴道加德纳菌、奈瑟双球菌感染、肠埃希菌感染模型或金黄色葡萄球菌感染所致； VVC动物模型主要由白念珠菌或光滑念珠菌感染所致； TV动物模型主要由阴道毛滴虫以及牛胎毛滴虫感染所致。该模型所选择的动物主要有小鼠、大鼠、家兔、非人灵长类。此外，猪阴道黏膜、人类上皮细胞也常用于阴道炎的模型制备。

阴道炎； 动物模型； 制备方法； 进展

阴道炎是目前妇科门诊中常见疾病，是阴道黏膜及黏膜下结缔组织发生的炎症，其主要类型包括细菌性阴道炎（bacterial vaginosis，BV）、霉菌性阴道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）和滴虫病（trichomonas vaginitis，TV），这三种类型约占到所有病例的90%［1］。据统计，每年约有 500～1 000万女性罹患此病［2］，我国已婚育龄妇女中感染生殖道的比例约为42.1%［3-5］。阴道炎虽然不像肝炎、结核病、艾滋病等重大传染病，对人体造成严重威胁和损伤，但是由于阴道炎发病的广泛性和持续性， 加之很多女性由于思想保守的原因， 往往会羞于到医院就诊， 甚至胡乱用药等现象， 使阴道炎成为广大女性的难言之隐，患者往往承受较大的精神和社会压力［6］。因此， 积极开展阴道炎的预防和治疗措施的研究成为妇产科医务工作者义不容辞的责任。

良好的人类疾病动物模型是推动医学研究发展的重要工具。人类疾病发病机理、诊断治疗方法以及相关药物研发均离不开人类疾病动物模型。通过动物体模拟人类的各种生理现象或者病理表征， 可以深入系统研究人类疾病发病机理及诊断治疗手段。因此， 开展阴道炎动物模型的研制工作将为人类阴道炎的研究提供重要平台。国内外学者已经开展了大量阴道炎模型研究工作， 构建了小鼠、大鼠、家兔、非人灵长类等多种动物的阴道炎模型。本文就目前常用的几种阴道炎模型制备方法进行了综述。

1 BV动物模型

BV是育龄妇女中最常见的阴道感染类型， 其感染率能占20%～50%［7］， 目前认为其由厌氧细菌的生长减少， 阴道乳酸菌的数量减少所引起［8，9］。该病的患病率也会因年龄、种族、教育和生活水平的不同而存在一定差异， 常见的感染菌有阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis）、阴道阿托波氏菌（Atopobium vaginae）、普雷沃菌属（Prevotella）、韦荣氏球菌属（Veillonella）、巨型球菌属（Megasphaera）及其他厌氧微生物［10］。

1.1 家兔模型

1.1.1 模型复制方法 袁杰利等［11］选用体质量2～3 kg，雌性家兔阴道分别直接注入2×108CFU的大肠埃希菌或者金黄色葡萄球菌，连续接种3 d构建了相应的阴道炎动物模型。李新宇等［12］用金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色假丝酵母菌注入新西兰白兔阴道内，1 mL/只，1次/d，连续注入4 d，成功构建了混合感染阴道炎家兔模型。

1.1.2 成模标准及其特点 该模型可通过阴道能细菌携带情况及家兔阴道病变判断。如造模后4 d取阴道分泌物培养，检测到家兔阴道有大量感染菌存在； 肉眼可以看到动物阴道黏膜明显充血，有分泌物，表面有红色颗粒样凸起。阴道涂片镜检可以见大量的中性白细胞吞噬细菌。这些结果证明大肠埃希菌或者金黄色葡萄球菌感染家兔阴道炎模型建立成功。该方法构建阴道炎动物模型，方法简单、成功率高、症状典型， 能够很好控制所感染细胞类型， 可用于BV药物治疗药物的筛选。

1.2 小鼠模型

1.2.1 模型复制方法 采用7周龄的雌性BALB/c小鼠，阴道接种1×106CFU/mL阴道加德纳菌，即可构建小鼠阴道加德纳菌感染模型［13］。解脲脲原体是属于柔膜体纲、支原体科、脲原体属的微生物。潘展砚等［14］采用注射外源性雌激素， 阴道接种解脲脲原体标准菌株的方法建立小鼠阴道炎模型。

1.2.2 成模标准及其特点 阴道接种阴道加德纳菌或者解脲脲原体菌株后数日内如能从小鼠阴道中检测到阴道加德纳菌携带即可证明模型制备成功。此外，感染小鼠还会出现阴道分泌物增多，外阴尿道口红肿等症状，组织病理检测可观察到小鼠阴道组织鳞状上皮部分角化过度，上皮下血管扩张充血，间质水肿，间质内有大量急性炎症细胞浸润等症状。此方法制备的动物模型症状典型，成功率可达100%。需要注意的是由于小鼠阴道上皮角化类型不同于人类，其感染细菌后的反应与人类有较大差异［15］。此外小鼠的阴道pH值高于人类，也是研究性传染病需要考虑的重要因素。因此，采用小鼠作为阴道炎疾病模型有很大的局限性［16，17］。

1.3 猪阴道黏膜感染模型

1.3.1 模型复制方法 Laura等［18］从6月龄猪体内，分离获得猪阴道黏膜， 将其与1×104CFU的乳酸杆菌在37 ℃下温育48 h， 然后分别在厌氧或者有氧条件下与1×104CFU的阴道加德纳菌或者奈瑟双球菌37 ℃下温育48 h后， 分别构建成功了2种细菌感染的猪阴道黏膜模型。

1.3.2 成模标准及其特点 猪阴道黏膜在阴道加德纳菌或者奈瑟双球菌温浴后的几日内（如48～96 h）能够检测到相应菌群的生长， 证明模型制备成功。猪阴道上皮类似于人类阴道与宫颈上皮均属于鳞状上皮， 是体外研究人类这些组织的理想候选材料。其对人类临床细菌的携带情况能够反映人类的阴道液体中的细菌数量变化， 是研究阴道共生病原体微生物相互作用与阴道黏膜生物膜的形成机制的良好模型。

1.4 人类上皮细胞感染模型

1.4.1 模型复制方法 应用人类细胞构建体外感染细胞模型也是较有潜力的研究材料。例如将细菌悬浮液浓度为1×108/mL剂量的阴道加德纳菌与单层的HeLa细胞在厌氧条件下，37 ℃下温育3 min后冲洗掉不粘附的细菌，即可开展粘附试验的研究。如进行细胞毒性试验，可将阴道加德纳菌悬液调整到2.9×107CFU/mL，然后将其添加到单层HeLa细胞37 ℃下温育3 h即可［19， 20］。

1.4.2 成模标准及其特点 这类模型可以通过检测细菌携带量与细胞数目的比值来反映模型的感染程度。这类来源于人类细胞的模型有良好应用前景，可用于检测病菌对上皮细胞的粘附能力并研究其机制，研究所诱导的人类细胞毒性变化，筛选可用于阴道炎治疗的药物等。但是诸如HeLa细胞等单层中上皮细胞不产生黏蛋白，并且没有极性，这有别于人类阴道上皮细胞的生物学特性，在应用中也受到一定限制。

2 VVC动物模型

VVC主要是由白色念珠菌引起的典型疾病， 约占VVC的80%～90%［21］。 据估计， 75%的妇女一生中至少会感染一次VVC［22］。此外， 光滑念珠菌也可引起阴道炎的发生， 并且其病例数量日益增加， 目前该菌株已经成为仅次于白色念珠菌的临床分离株，在复发性念珠菌性阴道炎中光滑念珠菌引发的阴道炎症已经占到10%～20%。理想的动物模型是研究VVC发病机制、评价相关药物预防治疗效果的有效手段。国外构建VVC的动物模型已有较长时间［23， 24］，常用于制备该疾病模型的动物主要是大鼠、小鼠以及家兔。

2.1 大鼠模型的制备

2.1.1 模型复制方法 Cassone等［25］较早采用大鼠建立了白色念珠菌性阴道炎模型，方法是采用80～100 g，雌性Wistar大鼠，每隔2 d皮下注射0.5 mg苯甲酸雌二醇。雌二醇注射6 d后，用注射器接种含1×107CFU阴道酵母细胞的生理盐水溶液。此后诸多学者采用该方法制备大鼠模型进行了阴道炎防治等研究［26-29］。

2.1.2 成模标准及其特点 该模型成膜的判断主要依赖于阴道霉菌携带情况，能够检测到白色念珠菌感染者为阳性。采用上述方法注射1周之后阴道液CFU计数为1×105，接种28～34 d后阴道荷菌量慢慢下降到1×103CFU。需要注意的是假发情状态对于此模型的构建至关重要，构建大鼠的阴道炎模型时亦可先将大鼠的卵巢摘除，然后再给以外源性的雌激素造成其假发情状态，再进行造模。

2.2 小鼠模型的制备

2.2.1 模型复制方法 Fidel等［30-32］采用8～10周龄的CBA/J及BALB/c小鼠建立了白色念珠菌性阴道炎模型。方法为皮下注射0.1 mL雌二醇，72 h后将5×105剂量的白念珠菌芽生孢子接种到小鼠阴道中，4周后进行第二次白念珠菌芽生孢子接种，便可制备成功小鼠白色念珠菌性阴道炎模型。陈雪蓉等［33］选用8～10周雌性ICR小鼠，参照Fidel等方法皮下注射1 mg/mL苯甲酸雌二醇油剂0.1 mL， 6 d后将5×105剂量的白念菌悬液注入小鼠的阴道内，每次接种后倒置3 min。第2日起阴道灌洗液涂片中可见少量芽生孢子及假菌丝，第4日、第7日的涂片中菌丝密集成团，第14日仍可见到较多散在的假菌丝； 此外在感染小鼠的阴道灌液中可见到较多的多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。佘晓东等［34］采用ICR雌性小鼠，预先静脉注射0.1 mg链脲菌素或腹腔注射地塞米松，再对小鼠皮下注射0.1 mg苯甲酸雌二醇，每2 d注射1次，造成小鼠的假发情， 6 d后小鼠阴道内注射约1×107CFU的光滑念珠菌稳态芽生孢子。自7 d开始便可分离出高水平的荷菌量，并延续到接种后第21 d； 自7 d至实验结束时均可观察到阴道黏膜浅层有芽生孢子生长，并有炎细胞浸润，证明模型制备成功。

2.2.2 成模标准及其特点 该模型的判断主要依赖于进行阴道灌洗液的真菌载量以及阴道组织病理观察。如果在阴道黏膜壁浅层能够检测到芽生孢子及假菌丝即可认定为VVC小鼠模型，阴道黏膜下可见炎性细胞浸润也可辅助判断该模型的成败。该模型小鼠的外阴红肿， 阴道腔内有豆渣样分泌物， 这类似于人类外阴阴道念珠菌病的发病症状。这种方法构建的动物模型能够模拟单一白色念珠菌的感染，而临床上阴道炎病例大多是由多种菌（包括细菌和真菌）混合感染所致。胡日新等［35］采用白色念珠菌制作小鼠白色念珠菌性阴道炎模型时，偶然发现了白色念珠菌与变形杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、产碱杆菌、芽孢杆菌4种细菌混合感染产生的小鼠重度阴道感染， 该重度感染的症状明显， 更接近临床上病例。但是该模型仅是偶然因素获得， 缺乏标准化的制备方法，国内外亦无类似模型制备方法，因此还需加强混合型感染阴道炎动物模型的制备研究。

2.3 家兔模型的制备

2.3.1 模型复制方法 取体质量2.0～2.5 kg雌性新西兰兔， 先用接种针，再用接种环分别在阴道口内2～4 cm处用“连续划线法”接种浓度为3×108/mL的白色念珠菌，连续接种3 d。付瑶等［36］选择体质量2.0～2.5 kg雌性家兔皮下注射0.1 mg/mL苯甲酸雌二醇油剂0.2 mL，6 d后，吸取0.5 mL浓度为2.5×107/mL的白色念珠菌标准菌种悬液，注入家兔阴道内，每日1次，连续注射3 d。

2.3.2 成模标准及其特点 阴道分泌物清洁度分级、阴道灌洗液的真菌载量和病理组织观察等可作为评价该模型的指标。接种后6 d进行观察，家兔阴道出现分泌增多，部分出现炎症症状，甚至阴道糜烂，染色镜检可以检出白色念珠菌［37］。感染家兔亦可出现阴道组织充血、红肿，甚至严重溃疡或出血，阴道壁明显增厚。该方法制备的动物模型症状典型，成功率高，重复性好，尤其是家兔阴道口的宽度有助于的栓剂药物的疗效研究。

3 TV动物模型

TV被认为是世界上非病毒性传播最普遍的疾病，其作为生殖系统疾病能够促进艾滋病的传播，是目前重要的公共卫生安全问题［38］。TV的临床症状明显，但其发病机制尚不十分清楚。开展人类阴道毛滴虫的致病性研究时，遇到的困难之一便是缺乏理想的动物模型，特别是反映人类疾病特征的模型少之又少。

3.1 小鼠模型

3.1.1 模型复制方法 选择成年雌性小鼠感染前皮下注射苯甲酸雌二醇，每2 d注射1次。连续注射3次后，用微量加样器将含有2×105个阴道毛滴虫虫体混悬液注入小鼠阴道深部。 ADDIN EN.CITE［39， 40］采用雌性BALB/c小鼠接种500个B7RC2寄生虫株，2 d后采用PBS冲洗掉虫体，亦可构建小鼠感染模型用于相关研究［39］。

3.1.2 成模标准及其特点 在接种后如能找到大量活动阴道毛滴虫， 即可确定小鼠造模成功［40， 41］。陈琢等［42］采用6～8周龄22～24 g的BALB/c雌性小鼠比较了雌激素与乳杆菌合用后接种滴虫、单用雌激素后接种滴虫以及仅接种滴虫3种处理方法制备滴虫感染模型的优劣。结果显示， 前两种方法最初感染率相似， 但雌激素与乳杆菌合用表现出较持久的感染性； 仅单纯接种滴虫组及接种2×104个滴虫时小鼠不能形成TV。同时， 研究显示小鼠分别在1 d、2 d、10 d、11 d皮下注射苯甲酸雌二醇（1 mg/mL）0.5 mg。3 d、4 d时， 将乳杆菌悬液菌悬液注入小鼠阴道内，每次20 μL/只； 12 d、13 d时，阴道接种2×105个滴虫是建立小鼠TV的最佳条件。

3.2 非人灵长类动物模型

3.2.1 模型复制方法 制备非人灵长类动物模型时可选择6～10 kg雌性猕猴，阴道接种6×106个Balt-42滴虫或者6.6 ×105个阴道毛滴虫［43-45］。

3.2.2 成模标准及其特点 检测可见猕猴宫颈局部红斑、水泡、黏膜侵蚀、有黏脓性分泌物等病变，并且阴道中可检测到虫体，表明模型制备成功［43-45］。在非人灵长类动物如猕猴、食蟹猴、短尾猴，豚尾猴和松鼠猴等， 具有与人类相似的月经周期，是研究生殖系统疾病的良好动物模型［46］。此外，猕猴是阴道毛滴虫的天然宿主，其阴道pH值为5.5～8.0，感染后能够维持2周左右。

3.3 牛胎毛滴虫模型

3.3.1 模型复制方法 牛胎毛滴虫病主要通过交配感染，患病公牛或带虫公牛与母牛交配可导致该病的产生。此外，用带虫精液或沾有虫体输精器械进行人工授精也能引起感染。

3.3.2 成模标准及其特点 牛是牛毛滴虫病的天然寄主，奶牛感染后会出现阴门及阴道前庭黏膜水肿， 前庭黏膜鲜红，表面斑点或结节，并且会产生糜烂、溃疡等症状。随着病情的加重生殖道会有脓性或者浑浊性分泌物排出［47］。虽然牛胎毛滴虫病发生于牛，但是对于牛胎毛滴虫病进行深入研究，寻找有效的治疗和预防手段，将对同样感染生殖系统的人类阴道毛滴虫性感染具有很好的借鉴意义。

阴道炎动物模型为人类阴道炎的发生、预防及治疗相关研究提供了良好的研究平台，目前，阴道炎动物模型的制备虽然取得了一定的进展，但仍然面临着诸多困难。例如小鼠阴道内乳杆菌含量低，pH值近中性，而正常妇女阴道内乳杆菌为优势菌，pH值偏酸。大鼠的生殖道在组织学结构、宫颈pH值、共生菌、分泌物中的激素水平等方面与人类女性有很多相似，但是作为啮齿类动物，自然免疫能力较强，在正常情况下阴道内不易感染细菌，在免疫功能低下时病原体才易感染。家兔阴道对刺激的敏感性高于人类，但是其阴道口与尿道口为同一开口，给制备工作造成了一定的难度。非人灵长类动物具有与人类相似的月经周期，适合制备生殖系统疾病相关的动物模型，但是动物来源受限，并且费用较高，难以普及应用。在今后的研究中，如何能制备出更接近人类临床症状、更加可靠、标准的阴道炎动物模型，仍然是需要努力研究的问题。

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Progress on Methods for Establishing Animal Model of Vaginitis

LI Dong-dong， PANG Qin-xia， ZHU Min， KANG Le
（Department of Obstetrics and Gynecology， Yangpu Hospital of Tongji university， Shanghai 200090， China）

Vaginitis is the common infectious diseases of the women caused by invasive pathogens，which is often happened after vaginal mucosa or cervical injury （such as childbirth， abortion， surgery，etc.）.However， the etiology and pathogenesis of vaginitis is still not entirely clear yet.Using animal models of human diseases to research human diseases is an important mean to clarify the pathogenesis of the disease or drug efficacy.Establishing a stable and reliable animal model of vaginitis is an important method for reseaching the pathogenesis and pathophysiology changes of human vaginitis and have an important role in promoting the development of new drugs and vaccines.There are three types of animal models of vaginitis： bacterial vaginosis， vulvovaginal candidiasis and trichomonas vaginitis according to the type of infection.The animal models of bacterial vaginosis are mainly infected by Gardnerella vaginalis，Neisseria gonorrhoeae， Escherichia coli or Staphylococcus aureus.The animal models of vulvovaginal candidiasis are mainly infected by Candida albicans or Candida glabrata.The animal models of trichomonas vaginitis are mainly infected by Trichomonas vaginalis or Tritrichomonas foetus.Mice， rats， rabbits and non-human primates are mainly selected to prepare animal models of vaginosis.In addition， pig vaginal mucosa and human epithelial cells are also commonly used in the preparation of animal models of vaginosis.［Key words］ Vaginitis； Animal model； Preparation method； Progress

R711 Q95-33

A

1674-5817（2016）04-0317-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2016.04.015

2016-04-05

上海市卫生局课题（No.2013SY071）； 同济大学附属杨浦医院课题（Se1201533）

李冬冬（1987-）， 女， 硕士， 研究方向： 子宫肌瘤发病机制及治疗。E-mail： best_ldd@sina.com

康 乐， 主任医师， 研究方向： 子宫肌瘤发病机制及治疗。E-mail： redcrab@263.net