2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展

林岩松，李 娇,2

1.中国医学科学院北京协和医院核医学科，北京 100730；2.青岛大学附属医院肿瘤科，青岛 山东 266021



2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展

林岩松1，李 娇1,2

1.中国医学科学院北京协和医院核医学科，北京 100730；2.青岛大学附属医院肿瘤科，青岛 山东 266021

［摘要］近年来，分化型甲状腺癌（diferentiated thyroid carcinoma，DTC）的发病率呈逐年上升趋势。美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）于2006年制定了《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》，以规范甲状腺结节和DTC的诊断和治疗。2009年ATA对该指南进行了首次更新（《2009版指南》），近几年有关甲状腺结节的诊断评估及处置和DTC手术、术后131I治疗等研究取得了长足进展，ATA于2015年再次更新了指南（《2015版指南》）。该文重点针对《2015版指南》的131I治疗相关更新内容进行解读。

［关键词］2015年ATA指南；分化型甲状腺癌；131I治疗；研究进展

林岩松，北京协和医院主任医师、教授，中国医学科学院博士生导师，北京协和医院核医学科副主任，兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专业委员会主任委员、中华医学会核医学分会治疗学组副组长、国际原子能机构IAEA RAS6074项目中国区协调员。围绕分化型甲状腺癌病因探讨和131I靶向治疗前评估等进行系列研究，以第一或通信作者发表相关论著40余篇，其中SCI收录文章15篇，其创新性内容被业界最高影响因子杂志J Nucl Med录用并得到优先发表，为131I治疗甲状腺疾病增加了来自中国的循证医学证据。

The interpretation of 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Carcinoma:New progress in radioactive iodine therapy of differentiated thyroid carcinoma

LIN Yansong1, LI Jiao1,2
（1.Department of Nuclear Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China; 2.Department of Oncology, the A ffi liated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China）

Correspondence to:LIN Yansong E-mail:linys@pumch.cn

［Abstract］Recently, the morbidity of diferentiated thyroid carcinoma（DTC）has increased annually.American Thyroid Association（ATA）published the management guidelines for patients with thyroid nodules and DTC in 2006in order to standardize their management.The ATA guidelines was updated for the fi rst time in 2009 and its renewed version was completed in 2015 based on the considerable progress that had been made in the fi elds such as diagnostic assessment and management of thyroid nodules, surgery and radioactive iodine therapy for DTC in recent years.This article tried to interpret the updated contents about radioactive iodine therapy for DTC in 2015 version of the guidelines.

［Key words］2015 version of American Thyroid Association Guidelines; Diferentiated thyroid carcinoma；Radioactive iodine therapy；Research progress

放射性131I治疗作为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）术后重要的治疗手段之一，在降低患者复发率，改善生存方面起到了显著的作用。针对DTC术后131I治疗前的评估、指征把握、剂量决策、治疗前准备及治疗后随访等，2009年美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》（简称《2009版指南》）已经做出较为全面的阐述和指导，并且首次全面引入了DTC术后复发风险分层系统以完善术后评估体系，这对于131I治疗指征的把握具有重要的指导作用；同时提出建立DTC的动态危险度评估的概念，以适时调整DTC的分期和复发风险度分层，修订后续的随访和治疗方案。随着近几年大量相关研究成果相继发表，有关DTC术后131I治疗的决策以及随访监测取得了长足进展，美国ATA于2015年再次适时针对相关热点部分更新了指南，以期为临床治疗决策提供更全面的循证医学证据。本文重点针对2015年美国ATA发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》（简称《2015版指南》）中有关DTC术后131I治疗前的评估、指征把握、剂量决策、治疗前准备及治疗后随访等部分的更新内容进行解读。

1 DTC的术后评估

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）以及Hurthle细胞肿瘤由于在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，如钠碘转运体（sodium/iodide symporter，NIS）的表达及摄碘的能力、分泌甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的能力、依赖于促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）生长的方式等，因此这类肿瘤被称为DTC［1］。多数DTC分化较好，侵袭性低，10年生存率较高，但部分组织学亚型，如PTC的实性亚型、弥漫硬化型、广泛浸润型FTC及低分化型甲状腺癌易发生血管侵犯甚至远处转移，复发率及死亡率均较高。DTC的治疗手段包括手术、术后选择性131I治疗、TSH抑制治疗及局部放化疗、靶向治疗等。其中131I治疗作为DTC术后重要的辅助治疗方法，在清除残余甲状腺及辅助治疗潜在微小残留癌灶甚至远处转移病灶等方面发挥重要作用，而131I治疗决策主要是基于术后评估。

1.1 DTC术后死亡风险评估——TNM分期

美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）与国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）联合制定的TNM分期系统一直被《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》推荐用于评估DTC患者的术后死亡风险，《2009版指南》及《2015版指南》均肯定了其对预后的预测作用和诊疗的指导作用，推荐根据TNM分期制定个体化的术后治疗及随访方案，该分期亦有助于医疗专业人员准确掌握并与患者交流病情［2-3］。由于该分期主要基于肿瘤局部及远处的侵袭程度（癌灶大小及腺外侵犯程度pT，淋巴结转移pN，远处转移pM），《2015版指南》特别强调了规范术后病理报告对准确分期及术后治疗决策制定的重要性。同时，也指出了目前TNM分期系统的不足之处，该系统未能将病理组织类型、BARFV600E和端粒酶反转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）等分子特征、远处转移部位及数目、转移病灶功能状态（如碘或葡萄糖代谢情况）及初始治疗的有效性等与肿瘤死亡相关的因素纳入评估范畴［4］。

除了局部及远处侵袭程度外，年龄也是TNM分期系统评估死亡风险的权重因素之一。Jonklaas等［5］的研究提示，年龄较大的女性DTC患者预后较差主要是由于女性的性激素水平变化所致，并认为55岁以上患者的疾病特异性生存期（disease specific survival，DSS）不会受到性别的影响。其他研究亦显示DTC死亡风险是随着患者年龄的增长而呈逐渐连续升高趋势，并不存在特异性的年龄界值可对预后进行明确的分层［6-7］。基于此，《2015版指南》对目前DTC的TNM分期将45岁作为界值提出了质疑，但由于尚缺乏随机性前瞻研究的证据而未对其进行更新。

1.2 DTC术后复发风险评估

随着超声等影像学诊断技术的进步以及对甲状腺体检的重视，更多的DTC患者得到了早期诊断及治疗。DTC具有侵袭性较低的特征，使得肿瘤死亡风险仅为0.5/10万［8-9］。因此，研究者对于DTC预后的关注由死亡风险逐渐转向复发风险。鉴于TNM分期系统不足以预测其复发风险，《2009版指南》首次提出了复发风险分层的概念，根据术中病理特征如病灶残留程度、病理亚型、包膜及血管侵犯、淋巴结转移及术后刺激性Tg（stimulated thyroglobulin，sTg）水平和131I治疗后全身显像（post-treatment whole body scan，RxWBS）等权重因素将患者的复发风险分为低、中、高危三层（表1）［2］。这一分层系统使得核医学科医师开始从复发风险分层角度来对DTC患者进行131I治疗。

近年来，大量研究发现，肿瘤大小、淋巴结转移特征、血管侵犯程度及分子病理特征等均是预测DTC复发的重要因素。因此，《2015版指南》对影响复发风险分层的权重因素进行了修正和补充。

1.2.1 肿瘤大小对DTC复发风险的影响

研究显示，对于癌灶局限于腺内的患者，其复发率随着肿瘤直径的增大和病灶的增多呈上升趋势。例如肿瘤直径小于1 cm的微小癌中单灶与多灶者复发率分别为1%～2%和4%～6%，而2～4 cm及4 cm以上者复发率分别为5%～6%和8%～10%［10-12］。据此，《2015版指南》细化了低中危分层肿瘤直径的界定（表1）。

1.2.2 颈部淋巴结转移侵犯程度对DTC复发风险的影响

《2009版指南》将术中发现颈部淋巴结转移且无癌灶残留证据的患者列入中危复发风险分层。近来研究显示，转移淋巴结的数目、大小及结外侵犯等因素也显著影响疾病的复发。Wu等［13］和Park等［14］证实淋巴结转移数目是预后的独立预测因素之一，超过3个淋巴结转移者的无复发生存率显著低于3个者（89.2% vs 98.5%）。DTC患者局部复发率随着淋巴结转移数目的增多及受累直径的增大而逐渐增高［15-16］。此外，淋巴结外受累也是DTC患者疾病复发的独立预测因素之一（HR＝12.597），其10年复发率最高可达38%［13,17］。基于以上证据，《2015版指南》将转移淋巴结的数目、受累直径及结外侵犯作为权重因素纳入复发风险分层体系（表1）。这一更新内容对手术及术后详实的病理报告提出了更高的要求，同时有助于临床医师更明确地制定个体化术后治疗及随诊方案，既能有效地降低复发及死亡风险，又能避免过度治疗。

1.2.3 血管侵犯对DTC复发风险的影响

血管侵犯与FTC的复发、远处转移及肿瘤相关死亡显著相关。对于PTC，伴有血管侵犯者的复发率亦显著高于无侵犯者（16%～30% vs 3%～15%）［18-20］。《2009版指南》将所有伴血管侵犯的DTC患者均纳入中危复发风险分层。而近期研究发现，FTC患者的复发及死亡风险随着血管侵犯的程度及范围的扩大呈显著上升趋势。受累血管数目较少（小于4个）且局限于血管内者复发率低于5%［21-22］；而血管累及病灶大于4个或侵犯至血管外者复发率高达30%～55%［22-24］。这提示广泛的血管侵犯对于FTC预后的预测作用不容忽视。基于此，《2015版指南》将血管侵犯程度纳入复发分层体系（表1），强调对于合并广泛血管侵犯的FTC患者应积极地进行131I治疗，以期尽早降低其潜在复发及转移风险。

表 1　2009年与2015年ATA指南复发风险分层对比及不同临床病理特征DTC患者经初始治疗后的复发率Tab.1 Comparison of recurrence risk strati fi cation in 2009 and 2015 ATA guidelines and the recurrence rate of DTC patients with diferent clinicopathological characteristics after initial treatment

1.2.4 BARFV600E等基因表达蛋白的分子特征对DTC复发风险的影响

近年来，关于BARFV600E、TERT等分子特征与DTC侵袭性及预后关系的研究日渐深入。其中，BRAFV600E基因是目前研究最多的PTC特异性癌基因之一。研究发现，BRAFV600E基因突变不仅通过异常激活MAPK信号转导通路，参与PTC的发生、发展［25-26］，而且与PTC的多灶性、包膜侵犯、淋巴结转移、较晚的TNM分期等侵袭性病理特征以及复发、肿瘤相关死亡密切相关［27-30］；但仍有研究认为，BRAFV600E突变预测复发的灵敏度（65%）及阳性预测值（25%）较低，尚不足以作为独立因素纳入复发风险评估体系［27］。目前，《2015版指南》仅将BRAFV600E基因突变与肿瘤大小、腺外侵犯等特征相结合纳入术后复发风险评估体系（表1）。

除了BRAFV600E基因，TP53和TERT也是目前较为关注的与DTC不良预后相关的分子标志物。如TERT基因突变是DTC肿瘤相关死亡的独立预测因子（HR＝10.35），且与BRAFV600E突变同时存在时疾病复发率更高［31］。但因证据相对较少，《2015版指南》暂时未将其纳入复发风险评估系统。

1.3 动态评估治疗反应

TNM分期及复发风险分层指导后续的131I治疗及TSH抑制治疗方案主要基于术前、术中及术后短期内获得的实时临床病理特征资料而进行的单时点静态评估。但我们更应考虑到伴随疾病自然转归及其对后续治疗所做出的不同反应，患者的复发及肿瘤相关死亡风险在不断地发生变化。因此，建立连续动态危险度评估模式，根据随访过程中获得的新数据实时修正DTC的分期及复发危险度分层，将更有助于修订后续的随访和治疗方案，对患者实施个体化治疗。

由于缺乏相关研究的支持，《2009版指南》虽提出了动态危险度评估的概念，但未能系统地制定动态评估的标准及方法。2010年，Tuttle等［32］根据甲状腺全切术及首次131I治疗后随访获得血清学［Tg及Tg抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）］及影像学（颈部超声、胸部CT及诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，DxWBS）等数据对患者疾病状态进行实时评估，并将其分为3种不同的治疗反应，即“疗效满意”（excellent response，ER）、“疗效尚可”（acceptable response，AR）和“疗效不满意”（incomplete response，IR）。其中，ER即血清学和影像学检查均无疾病存在证据，而IR即血清学和（或）影像学随访检查结果中有病灶存在的证据，提示疾病持续或复发（表2）。该动态评估方法最初仅用于评估初始治疗（甲状腺全切术及首次131I治疗）后随访2年之内的疾病状态，后经Vaisman等［33］的完善和修订，将临床转归情况分类由原来的3种治疗反应细化为4种治疗反应：ER、“疗效不确切”（indeterminate response，IDR）、“IR（血清学）”（biochemical incomplete response，BIR）、“IR（影像学）”（structural incomplete response，SIR），且可用于描述初始治疗后任一时间点的临床转归情况（表3）。

表 2　甲状腺全切术及初始131I治疗后DTC患者治疗反应（Tuttle）Tab.2 Response to total thyroidectomy and initial131I therapy in DTC patients（Tuttle）

表 3　DTC患者经甲状腺全切术及初始131I治疗后危险度分层动态评估标准（2015ATA指南）Tab.3 Dynamic evaluation criteria of risk strati fi cation after total thyroidectomy and initial131I therapy in DTC patients（2015 ATA guideline）

《2015版指南》将上述4种治疗反应纳入作为初始治疗后的动态危险度评估标准，用以实时监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。鉴于ER患者的复发率仅1%～4%，肿瘤相关死亡风险不足1%，应适当降低其随访强度及频率，放宽TSH抑制治疗目标。IDR患者在随访过程中15%～20%出现结构性病变，但死亡风险小于1%，应定期监测血清Tg水平，对可疑恶变的非特异性病灶可行结构或功能性显像甚至病理活检。BIR患者出现结构性病变的概率为20%，死亡风险小于1%，其中的血清Tg水平稳定或呈下降趋势者可继续TSH抑制治疗并定期随访；而血清Tg或TgAb水平上升者应立即行相应检查或准备后续相关治疗。SIR患者50%～85%呈疾病持续状态，局部转移者死亡风险为11%，远处转移者死亡率高达50%，应根据病灶的部位、大小、生长速度、摄碘或FDG的能力及病理特征选择再次治疗或随访观察。

2131I治疗指征

《2015版指南》明确了131I治疗作为DTC重要的术后辅助治疗手段的3个概念：

⑴ 清甲治疗（remnant ablation）：清除手术残留的甲状腺组织，以便于在随访过程中通过血清Tg水平或131I全身显像（whole body scan，WBS）监测病情进展，利于对DTC进行再分期。

⑵ 辅助治疗（adjuvant therapy）：探测并清除术后潜在的微小残留癌灶，以降低复发及肿瘤相关死亡风险。

⑶ 清灶治疗（therapy）：治疗无法手术切除的局部或远处转移病灶，以改善疾病相关生存率及无病生存率。

2.1 TNM分期及复发风险分层的作用

131I治疗决策制定主要基于TNM分期及术后复发风险分层，《2009版指南》强烈推荐伴有远处转移（M1）、肉眼可见甲状腺外侵犯（T4）及病灶直径大于4 cm（T3）者行131I治疗；而对癌灶小于1 cm、局限于甲状腺内且不伴其他高危因素者（T1aN0M0）不推荐行131I治疗，其他患者是否可从131I治疗中获益仍存在争议。《2015版指南》通过回顾近年有关不同复发风险分层患者经131I治疗获益的研究，在131I治疗适应证中，对高危分层患者强烈推荐131I治疗；对中危分层患者推荐131I治疗，但因其中有镜下甲状腺外侵犯但癌灶较小或淋巴结转移个数少、受累直径小且不伴高侵袭性组织亚型或血管侵犯等危险因素的中危患者经131I治疗后未能改善总体预后，不建议行131I治疗；对低危分层患者，不推荐行131I治疗。在《2009版指南》中，对中危人群中淋巴结受累小于等于5个（无节外侵犯、累及小于0.2 cm）者，已不再推荐行131I治疗。但若从便于通过监测血清Tg水平及WBS后续随访的角度来看，可行131I清甲治疗。

2.2 术后刺激性Tg（post-surgical Tg，ps-Tg）水平在131I治疗前评估中的作用

ps-Tg水平是指术后未服或停服L-甲状腺素4（levo-thyroxine 4，LT4）后TSH升高（大于30 μIU/mL）状态下测定的血清Tg水平，其水平高低与肿瘤的术后残留情况以及初始治疗后疾病的缓解、持续及复发密切相关。因此，除了病理特征外，《2009版指南》也将ps-Tg水平作为131I治疗前风险评估及指导治疗决策的指标之一。

研究显示，低水平的ps-Tg预示着较低的复发率及较好的预后，ps-Tg小于等于1 ng/mL的中、低危患者行131I清甲治疗与否不会对复发率造成影响，可直接过渡到TSH抑制治疗［34-35］。对于甲状腺全切术后T1b/T2N0或淋巴结转移数目＜5个的N1aPTC患者，若ps-Tg小于1 ng/mL（无TgAb干扰）且DxWBS中无甲状腺床外摄碘组织，可直接过渡到TSH抑制治疗，无需行131I清甲治疗［36］。在预测疾病持续或复发时，ps-Tg水平的最佳诊断界值点介于20～30 ng/mL之间［37-39］，且ps-Tg大于10 ng/mL时，RxWBS发现摄碘性远处转移病灶的可能性增加［40］。本课题组一项研究显示，ps-Tg预测远处转移的最佳界值为52.75 μg/L［41］。可疑升高的ps-Tg水平也被作为权重因素纳入高危复发风险分层，并被指南推荐行131I清灶治疗。

基于ps-Tg与疾病状态和预后间的研究进展，《2015版指南》仍强调高ps-Tg水平在131I治疗前风险评估中的重要性，用以指导131I治疗决策的合理制定，但未将低ps-Tg的因素纳入131I治疗与否的权重。由于受到残余甲状腺组织、血清TSH及TgAb水平等因素的影响，目前尚无明确的最佳ps-Tg界值点用以指导131I治疗决策。ps-Tg亦尚未作为独立的术后风险评估因素，仅用于与肿瘤病理特征及颈部超声、WBS等影像学手段相结合来评估患者的疾病状态及预后，以制定出合理的治疗方案。

应指出，在分析ps-Tg的临床应用价值时，如何避免残余甲状腺组织及血清TSH、TgAb水平等对检测结果的影响及理想的ps-Tg水平判断界值等问题仍需要进一步探讨。而有关ps-Tg水平与DTC患者初始治疗后疾病状态和预后的关系仍需大宗前瞻性临床研究探索。

2.3 颈部超声在131I治疗前评估中的作用

在131I治疗前评估疾病状态及预后方面，《2015版指南》提出颈部超声与ps-Tg水平检测相结合较单独检测ps-Tg水平具有更高的预测价值。回顾性研究显示，ps-Tg小于2 ng/mL时的低、中、高危患者经手术及131I治疗后复发的阴性预测值分别为98.4%、94.1%和50.0%，而联合颈部超声后中、高危患者复发的阴性预测值分别升至97.2%和100%［42-43］。提示颈部超声是131I治疗前不可或缺的实时评估手段，是对以肿瘤侵袭性特征及血清学检查为主的术后风险评估体系的有力补充。

2.4 DxWBS在131I治疗前评估中的作用

DxWBS可用于了解是否存在摄碘病灶并协助计算131I治疗剂量。《2009版指南》提出诊断性低剂量131I可能抑制正常甲状腺组织或摄碘病灶对治疗剂量131I的摄取，导致“顿抑”效应而影响治疗效果。除了采用123I替代131I行DxWBS以防止“顿抑”效应外，近几年仍有研究进一步探索诊断性131I剂量对131I清甲效果的影响。截至目前，关于降低诊断性131I剂量是否可以减少甚至避免DxWBS的“顿抑”效应仍存在争议［44-46］。但是，DxWBS在131I治疗前评估中的作用不容忽视。据报道，术后DxWBS可改变25%～53% DTC患者的临床诊疗决策［47-49］。据此《2015版指南》提出，通过采用低剂量131I（1～3 mCi）或替代应用123I行DxWBS，可减轻甚至避免DxWBS对131I清甲治疗效果的“顿抑”效应等不良影响。

2.5 分子病理特征在131I治疗前评估中的作用

病灶具备摄碘能力是决定131I治疗疗效的前提条件。已有研究显示，BRAFV600E基因突变这一分子特征与甲状腺滤泡上皮细胞NIS的表达下调及其摄碘能力下降有关［50］。Elisei等［51］对T1aN0M0的低危PTC患者的研究亦提示BRAFV600E突变患者预后相对较差。目前尚缺乏大样本随机对照研究以及远处转移性中、高危患者的研究证据支持，《2015版指南》虽然首次提出了BRAFV600E基因特征对131I治疗决策的潜在指导作用，但尚未常规推荐131I治疗前对BRAFV600E基因的检测。

3131I治疗前的准备

131I治疗前应首先评估甲状腺是否近全切除以及是否存在可手术切除的病灶，若残余甲状腺或转移病灶无法再次手术切除或患者自身状态差、伴有手术禁忌证，方可行131I治疗，否则应首选手术。采用131I治疗前低碘饮食1～2周，并于治疗前等待期内避免使用含碘造影剂及含碘药物，以保证131I可至残余甲状腺组织或肿瘤病灶。

131I治疗前应升高TSH水平至30 mIU/L以上，以促进甲状腺滤泡上皮细胞或DTC肿瘤细胞的细胞膜上表达NIS对131I的摄取。升高TSH水平的方法有两种：术后不服或停服TSH和给予外源性重组人促甲状腺激素（recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH）。《2015版指南》推荐停服TSH的时间较《2009版指南》稍有延长，即术后停服LT4 3～4周或采用LT3替代治疗至少4周后再停服至少2周。关于TSH升高水平与131I治疗后长期临床转归的关系仍存在争议，目前仍无法确定能改善DTC预后的最佳TSH水平。此外，对于外源性注射rhTSH的指征，由于经济等原因，《2009版指南》仅推荐因基础疾病不能耐受甲状腺功能减退状态或停用LT4后TSH无法升高者使用。近几年多项研究显示，对于分期为T3N0/NxM0的中低危患者群，131I治疗前注射rhTSH者不仅可取得与停服LT4患者同样较好的临床转归，且能避免后者导致的甲状腺功能减退等不适，使得患者在围治疗期的生活质量得到显著改善［52-55］。因此，《2015版指南》推荐该部分患者注射rhTSH辅助131I治疗。由于缺乏可靠的临床数据的支持，《2015版指南》暂未对rhTSH辅助高危患者的131I治疗作出明确推荐。

4131I清甲治疗剂量

《2009版指南》推荐低危患者131I清甲治疗剂量为30～100 mCi，而对于伴有可疑或已证实的镜下残存病灶或高侵袭性组织学亚型（高细胞型和柱状细胞型等）等DTC患者，131I清甲治疗推荐剂量为100～200 mCi。

近期的7项研究比较了131I剂量（30～60 mCi vs 100 mCi）对低、中危患者清甲效果及长期临床转归的影响，证实低剂量131I治疗的清甲成功率均不低于高剂量者，且两种剂量治疗的复发率及肿瘤相关死亡率之间差异无统计学意义［53-54，56-60］。部分研究提示，高剂量组患者出现颈部肿胀、放射性唾液腺炎等短期不良反应的概率有所增高。基于以上研究，为了减少不必要的辐射损伤，避免过度治疗问题，《2015版指南》推荐采用30 mCi进行中、低危患者的清甲治疗。

对于伴有可疑或已证实的镜下残存病灶或高侵袭性组织学亚型（高细胞型、柱状细胞型等）但无远处转移的中、高危患者，通过分析近期多项相关研究发现，没有证据证实增加治疗剂量可明显改善该部分患者的临床转归，因此，《2015版指南》推荐131I辅助治疗剂量为150 mCi。

5131I治疗后随访

131I治疗后应第3天开始TSH抑制治疗并定期随访，通过监测血清学如Tg、TgAb水平变化及影像学检查如颈部超声、DxWBS、胸部CT甚至PET/CT等指标实时动态评估，以利于DTC再分期和及时修订治疗及随诊方案。通过总结归纳近几年的最新研究成果，《2015版指南》进一步对DTC术后及131I治疗后的随访进行了补充和完善。

5.1 血清Tg水平在随访中的应用

血清抑制性Tg：针对不同复发风险分层的患者，进一步给出了更加细致的随访方案，即高危复发风险患者应更频繁地监测抑制性Tg以便尽早发现疾病进展，及时制定再次治疗方案；而对于达到ER的中、低危患者，建议其随访间隔时间可延长至12～24个月。

血清刺激性Tg（sTg）：血清sTg是指随访过程中停服LT4至TSH大于30 mIU/L时测得的血清Tg水平。与ps-Tg相同，血清sTg对疾病的缓解、复发及持续状态具有预测价值，且较抑制性Tg，能更敏感地发现潜在病灶的存在。《2009版指南》仅推荐初始治疗后12个月对低危患者首次进行血清sTg的监测。而《2015版指南》将患者范围扩大至中、低危人群，且推荐首次监测时间为初始治疗后6～18个月，但考虑甲状腺功能减退引起的不适症状，不建议该部分患者反复停服LT4复查sTg。对于初始治疗后因IDR、BIR或SIR而再次治疗的DTC患者，为了继续动态评估其治疗反应，推荐对抑制性及刺激性的Tg水平的再次评估。

5.2 DxWBS在随访中的应用

《2009版指南》推荐中、高危患者在初始治疗后6～12个月停服LT4或注射rhTSH，当TSH升至30 mIU/L后行DxWBS，以评估残余甲状腺是否清除完全和（或）转移病灶是否缩小或消失。《2015版指南》仅推荐具有高危侵袭特征的中、高危患者于初始治疗后6～12个月行DxWBS，而对于治疗评估达到ER的中、低危患者不推荐行DxWBS。

5.3 Tg（＋）131I（－）患者的治疗原则

Tg（＋）131I（－）是指甲状腺已完全清除的患者，sTg可疑升高或呈升高趋势，但DxWBS未发现转移病灶，这提示疾病存在复发或转移的可能。《2015版指南》根据不同方法刺激下的sTg升高的水平将此类患者分为两类：

⑴ 停服LT4所致的sTg小于10 ng/mL或应用rhTSH所致的sTg小于5 ng/mL。根据《2015版指南》，仍建议此类患者继续行TSH抑制治疗，并密切随访。

⑵ 停服LT4所致的sTg大于10 ng/mL或应用rhTSH所致的sTg大于5 ng/mL或Tg水平持续升高。对于该部分患者，《2015版指南》亦推荐行18F-FDG PET/CT进一步明确病灶或直接行100～200 mCi的经验性131I治疗，但若RxWBS仍为阴性，《2015版指南》将其归为碘难治性DTC的范畴，需终止131I治疗，然后选择化疗或靶向治疗、放射治疗等其他治疗方法。

5.4 随访中出现局部或远处转移患者的治疗原则

对于随访过程中出现的局部或远处转移病灶，手术仍是首选的治疗方法。仅对于无法手术切除的摄碘病灶推荐131I治疗。

有关131I治疗在局部复发性或远处转移的DTC患者中的应用，最关键的前提是病灶的摄碘能力。对于DxWBS发现的局部转移淋巴结或气管、食管转移病灶，131I治疗可作为治疗方法之一于再次术前或术后凭经验施行。但是，目前仍缺乏随机对照临床试验证实局部转移病灶经131I治疗后，可获得更好的预后。有关复发性、转移性的DTC患者的131I治疗剂量，由于缺乏足够的数据支持，对于最优计算方法仍无明确的推荐。但基于近期的研究，《2015版指南》对于经验性治疗中组织的最大耐受剂量上限由此前的200 mCi降低为150 mCi，超过该剂量的131I治疗同样禁用于70岁以上的DTC患者。

有关远处转移的131I治疗原则因病灶部位、摄碘能力等的不同而存在差异。肺部转移病灶对131I治疗的摄取及反应较好，《2015版指南》仍推荐肺转移患者行131I治疗，并且对于病灶逐渐缩小或减少的患者，每隔6～12个月再次施行治疗。经验性治疗剂量推荐为100～200 mCi，并且《2015版指南》中强调对于70岁以上患者的剂量为100～150 mCi。骨转移灶虽然不能经131I治疗治愈，但是病灶摄碘的骨转移患者仍可通过131I治疗改善生存，故《2015版指南》推荐该部分患者行131I治疗，且推荐治疗剂量仍为100～200 mCi。

《2015版指南》首次提出了BRAFV600E、TERT和Ras等分子特征在远处转移DTC患者对治疗的反应、预后方面的预测作用以及对分子靶向治疗的指导作用。目前有研究发现摄碘较好的转移病灶Ras基因突变率较高，然而Ras基因突变患者并未被证实可获得更好的131I治疗疗效［61］。《2015版指南》中未叙述有关BRAFV600E突变与远处转移患者预后之间的关系。Yang等［62］的一项研究发现，BRAFV600E突变组的远处转移灶摄碘率明显低于野生组（15.8% vs 94.4%），且经131I治疗后突变组患者更易出现血清学进展（血清Tg水平无明显下降甚至出现升高）。这表明BRAFV600E突变患者更容易出现远处转移病灶不摄碘的特征，且经131I治疗后疗效较差，提示BRAFV600E基因突变这一分子特征有望在评估高危人群远处转移灶摄碘特征方面起到预测作用，这将有助于在131I治疗前预判断远处转移灶的碘难治性可能，为尽早地诱导分化治疗干预或及时地终止不必要的131I治疗争取时间。由于目前缺乏足够的数据支持，基因突变检测仍主要用于研究阶段而未推荐常规用于临床。

综合近5年的循证证据，《2015版指南》主要在以下方面对131I治疗部分进行更新：① 在复发风险分层中纳入了淋巴结转移特征、基因特征等权重因素；② 重视131I治疗在不同风险分层DTC患者的获益并审慎作出相关推荐；③ 在中低危人群更强调用最小的辐射剂量达到131I清甲甚至辅助治疗的目的；④ 综合血清学及影像学动态评估提出新的治疗反应体系；⑤ 强调动态评估的概念及其对实时动态风险分层及后续治疗和随访策略的影响。

应指出，任何指南都会受到检索文献范围、时效性甚至区域医疗保险制度等多种因素的影响。因此，更提倡用“扬弃”的观点辩证看待其相关推荐意见。同时还应看到，在这样一部包容性极强的国际指南中，来自中国核医学领域研究的证据仍相对较少，提示这仍将是中国学者今后的努力方向。

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收稿日期：（2015-12-08）

通信作者：林岩松 E-mail:linys@pumch.cn

基金项目：国家自然科学基金（81571714）；卫生行业科研专项（201202012）。

中图分类号：R739.63

文献标志码：A

文章编号：1007-3639（2016）01-0001-12

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.001