Treg/Th17细胞亚群与子痫前期关系的研究进展

李婵，吴铁军

(泰山医学院聊城临床学院 聊城市人民医院，山东聊城 252000)



Treg/Th17细胞亚群与子痫前期关系的研究进展

李婵，吴铁军

(泰山医学院聊城临床学院 聊城市人民医院，山东聊城 252000)

摘要：子痫前期是妊娠期特有的疾病，对孕产妇及胎儿均有不同程度的远期影响。子痫前期发病机制不明，近年来的观点认为其发生、发展与免疫失衡及炎症反应等因素有关，尤其与Treg、Th17细胞亚群的免疫失衡有关。本文探讨Treg、Th17 CD4+T细胞亚群的生理功能、互相作用机制及其各自与子痫前期的关系，旨在明确Treg/Th17免疫平衡失调在子痫前期发病机制中的作用，为临床治疗提供新思路。

关键词：子痫前期；CD4+T细胞亚群；Treg；Th17

子痫前期是指妊娠前血压正常的孕妇于孕期20周以后出现高血压和蛋白尿，是妊娠期高血压疾病的五种状况之一，可累及心、脑、肝、肾和胎盘等重要器官。其病理生理学基本改变在于全身小动脉痉挛，严重时可因器官缺血缺氧导致孕妇昏迷、脑出血、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫或死亡等[3]。随着免疫学和分子生物学的发展，母胎间免疫平衡的维持已经转变为Th1/Th2/Th17/Treg[4]模式共同作用的结果[4]。近年来研究发现，Treg、Th17 CD4+ T细胞亚群及其相关细胞因子介导的免疫反应参与了子痫前期的病理生理过程[5]。对Treg/Th17细胞亚群的深入研究有助于进一步了解子痫前期的发病机制，为其防治提供依据。

1Treg、Th17的功能及其二者的关系概述

Treg和Th17同属于CD4+T淋巴细胞亚群。1995年Sakaguchi发现的调节性T细胞Treg(CD3+CD4+CD25+CD127 loFoxp3+)[6]和2006年Weaver发现的Th17(CD4+ Th17)细胞[7]分别为抗炎和促炎细胞，二者发现更新了CD4+T细胞亚群的分类。Treg和Th17在正常人体内表达数量较少，生理情况下两者的表达保持相对平衡状态，在分化发育及功能上相互影响和制约，在自身免疫稳态的维持、移植耐受、肿瘤免疫、变态反应性疾病及感染免疫等方面发挥重要作用[8]。

1.1Treg自1995年日本学者Sakaguchi等首次在小鼠体内发现Treg细胞以来，已有研究表明Treg细胞在自身免疫耐受的维持中发挥重要作用[8]。正常情况下Treg的表达虽仅占人体外周血单核细胞的1%~2%，但却具有重要调节功能，表现为免疫无反应性和免疫抑制性,其表达水平和功能的稳态有助于机体免疫系统对自身抗原的刺激建立良好的耐受状态，防止自身免疫性疾病发生[9]。Treg细胞可以通过两种不同的机制介导自身免疫耐受和抑制炎症反应，包括直接细胞接触和分泌抑制性细胞因子两种方式，前者主要是通过表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4、糖皮质激素诱导型肿瘤坏死因子受体交联蛋白等，与T细胞的共刺激配体结合后产生抑制信号，后者是活化的初始CD4+T细胞在大量TGF-β单独作用下，经由信号转导子和转录激活子-5通路上调转录因子叉状头转录因子(FoxP3)，分泌IL-10和TGF-β等细胞因子而发挥免疫抑制作用，共同维持机体的免疫平衡[10]。

1.2Th17Th17细胞的表达占正常人体外周血单核细胞的0.5%左右，在机体发生扩大的炎症反应时显著升高。在免疫应答中，机体接受抗原刺激，初始CD4+T细胞在抗原提呈细胞IL-6和TGF-β的共同作用下，经由詹纳斯蛋白酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子-3通路上调维甲酸受体相关孤儿受体(ROR-γt)的表达，分泌IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22及TNF-α等细胞因子，通过聚集、活化中性粒细胞释放前炎症因子参与机体炎症反应性疾病，增强机体对细胞外病原菌感染的防御功能，并且在自身免疫性疾病、肿瘤免疫和移植排斥反应中起重要作用[11]。

1.3Treg与Th17的关系Treg和Th17在人体内表达的数量较少，但具有重要的免疫调节作用。在自身免疫稳态的维持、移植耐受、肿瘤免疫、变态反应性疾病及感染免疫等方面发挥重要作用[12,13]。二者有以下免疫学特点：①共同的分化来源、相似的信号传导通路：同属CD4+T细胞亚群，均由原始T细胞诱导分化而来，TGF-β单独存在时诱导初始T细胞分化为Treg细胞，TGF-β和IL-6的共存情况下使初始T细胞分化为Th17。②表面标志物表达特点：Treg细胞无特异表面标志，高表达CD25，低表达CD45RB，组成性表达CTLA-4、GITR等，FoxP3被看作Treg成熟和发挥作用的关键分子。Th17特异性分泌IL-17，表面表达CD4、CD45 RO、CCR4、CCR6、IL-23R、CD161等[14]。③作用途径：Treg可通过直接细胞接触及分泌抗炎介质发挥负相免疫调控、抗炎作用。Th17为促炎细胞，分泌IL-17，在机体的炎症反应中起重要作用。④作用特点：Th17与Treg细胞在自身免疫性疾病中的作用是完全相反的。Th17细胞可以引起自身免疫病，而Treg细胞通过维持自身免疫耐受和控制自身活化的CD4+T细胞的增殖来抑制免疫病的发展。因为Th17和Treg细胞的信号通路相近，通过调节FoxP3 /RORγt的平衡，来调控Treg和Th17细胞平衡，其结果是保证了机体免疫状态的相对稳定，使机体在免疫应答网络中处于一种精细而复杂的免疫稳态中。

2Treg/Th17平衡失调与子痫前期的关系

妊娠是一种成功的半同种异体移植现象，母体对胎儿的免疫耐受既能保证携带父源性抗原的胚胎免受母体排斥，又能抵抗病原微生物的感染[15]。母胎间免疫耐受平衡成为胚胎在子宫内着床至分娩的必要条件。一旦任意一个免疫阶段平衡打破，就会导致病理妊娠如自发性流产、子痫前期、胎儿宫内生长迟缓等。自从1976年James提出妊娠高血压综合征免疫适应不良学说后，大量研究证实子痫前期的发生与CD4+ T细胞的免疫平衡失调有关，尤其认为与母胎界面Treg/Th17及其相关细胞因子平衡失调有密不可分的联系。

有研究认为，妊娠可划分为注入(以炎症为特征)、活性妊娠(以抗炎为特征)、分娩(再次以炎症为特征)三个阶段[16]。大量研究证实，炎症是胚胎成功着床的必要条件，但过度扩大的炎症反应可引起胚胎发育异常。而胚胎着床期间炎症反应的调节主要依靠Treg细胞介导的免疫耐受。不少学者通过实验证实，正常妊娠的小鼠较未孕小鼠体内Treg细胞数量明显增多，而Treg细胞增殖不良的小鼠有明显流产倾向，但通过移植正常妊娠小鼠的Treg细胞可以防止流产的发生[17]。Dimova等[18]研究证明，人类早孕期蜕膜组织中存在丰富的CD4+CD+25Treg细胞。Steinborn等[19]、Toldi等[20]的研究证实，与正常晚孕期妇女相比子痫前期患者外周血中Treg的数量明显减少。这些都说明Treg对维持妊娠的成功起重要作用。但也有研究认为，Treg细胞的表达在正常晚孕期妇女及子痫前期患者间无明显差异[21]。虽然人类妊娠期Treg细胞诱导免疫耐受的机制尚不完全明确，但大量研究发现Treg细胞分泌分IL-10、TGF-β在妊娠的维持中起到了重要作用[22]。人类早孕期蜕膜组织中可产生大量的IL-10，可通过下调多种致炎因子如TNF-α来调节炎症反应，进而在胚胎植入过程中抑制炎症反应引起的病理妊娠，从而起到保护胚胎的目的。TGF-β通过抑制多种炎症因子并参与子宫内膜蜕膜化过程，在妊娠维持中起重要作用。

Th17细胞特异性分泌IL-17，它的高表达突出体现体内免疫紊乱。有研究认为Th17参与胚胎着床及分娩前滋养细胞浸润过程中的炎症反应[23]。Toldi等[24]研究显示，在子痫前期孕妇体内发现Th17表达水平增高，表明Th17过表达导致的免疫紊乱可能与子痫前期的发病有关。大量研究发现，反复自然流产(RSA)患者绒毛、蜕膜及外周血中Th17细胞数量明显高于正常对照组，说明Th17在复发性流产中起到了关键性的作用[25]，而子痫前期与RSA等妊娠期并发症有相似的发病机制，据此推测Th17的高表达在子痫前期的发病机制中有关键作用。

大量研究表明，Th17细胞、Treg细胞及其表达的相关细胞因子共同参与了许多感染、自身免疫性疾病、肿瘤的发生发展。据此推测Th17细胞与Treg细胞间的比例失衡及随后导致的免疫平衡失调对妊娠结局有重要影响。到目前为止，有关Th17细胞及Treg细胞在正常妊娠的维持及各种妊娠期疾病中表达水平的研究越来越多，有助于进一步了解Treg/Th17及其相关细胞因子失衡在子痫前期发病机制中的作用。

综上所述，Treg与Th17的关系十分复杂，其虽只是巨大免疫调节网络中的一小部分，但在妊娠的成功维持中起到了重要作用。随着研究的深入，目前已经形成了Th1/Th2/Th17/Treg共同介导的妊娠期免疫平衡效应机制，任何一方失衡必然导致病理妊娠的发生。对于Treg/Th17来说，其相关细胞因子间表达的不协调对妊娠结局也有重要的影响。所以，对于Treg和Th17细胞表达失调在妊娠期高血压中所起的作用及相关细胞因子的调节机制仍需要更为深入的研究。通过免疫学方法调节Treg和Th17的表达可为妊娠期疾病的预防、诊断及治疗提供新的思路。

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(收稿日期：2015-07-24)

中图分类号：R714.25

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)04-0100-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.039