细胞色素P450基因多态性与宫颈癌易感性关系的研究进展

梁宝权，金蕴洁

(南京医科大学附属苏州医院，江苏苏州 215000)



细胞色素P450基因多态性与宫颈癌易感性关系的研究进展

梁宝权，金蕴洁

(南京医科大学附属苏州医院，江苏苏州 215000)

摘要：在宫颈癌的发生过程中，人乳头瘤病毒感染宫颈是必要的条件。对肿瘤的易感性则影响最终的疾病结局。细胞色素P450(CYP450)是体内重要的代谢酶，与许多前致癌物和致癌物的活化有关，是目前肿瘤研究的热点之一。基因多态性是遗传易感性的物质基础，深入研究CYP450在宫颈癌肿瘤发生、发展的机制及遗传多态性与肿瘤易感性的关系，使易感患者脱离不良环境因素，可将宫颈癌控制在预防阶段。

关键词：宫颈癌；细胞色素P450；基因多态性

宫颈癌是全世界范围内女性第二常见的肿瘤，宫颈人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌发生的必要因素，但仅有一小部分HPV感染者最终发生宫颈癌，提示宿主的易感性也将影响HPV感染的结局[1~3]。细胞色素P450(CYP450)又称混合功能氧化酶和单加氧酶，是一组结构和功能相关的超家族基因编码同工酶。CYP450不仅可以催化众多内源性物质(如脂肪酸、类固醇激素)和外源性物质(如药物、毒物、前致癌物、致畸物质)在体内的Ⅰ相代谢反应，而且与疾病、肿瘤易感性及机体耐药性的产生有密切关系[4]。研究表明，CYP450基因多态性与宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等多种肿瘤的易感性密切相关[5,6]。现将近年来国内外关于CYP450基因多态性与宫颈癌易感性关系的研究进展作一综述。

1CYP450的结构及作用

CYP450是广泛在于动物、植物和微生物等不同生物体内的代谢酶系，其主要成分可在还原状态下与CO结合并在450 mm有特殊吸收光谱而命名。该酶具有广泛的底物特异性和多样性，可催化体内各种药物。化学毒物以及具有重要生理功能的内源性物质的生物转化。CYP450主要是以膜蛋白的形式存在于生物体的内质网上，是混合功能氧化酶系统的末端氧化酶，影响内源性和外源性物质代谢[7]。目前，约有300余种同工酶cDNA被克隆和测序，并广泛表达。CYP450由多个成分组成，包括CYP450蛋白、细胞色素b5、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5还原酶以及磷脂。其中CYP450蛋白是底物和分子氧结合的部位，决定底物和产物的特异性。后者成分主要参与催化反应中的电子传递，磷脂则加速电子传递，提高CYP450的氧化作用。CYP450的三维结构通常包括13个α螺旋和4个β折叠。根据氨基酸序列同源相似性的程度，CYP450分为多个基因家族和亚家族，包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。同一家族成员在蛋白序列上有40%同源性，亚家族至少有55%的同源性[8]。1993年Nelson等制定了根据P450基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡P450基因表达P450酶系氨基酸同源性>40%的视为同一家族，以CYP后标一阿拉拍数字表示，如CYP2。氨基酸同源性>55%者为同一亚族，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉拍数字，如CYP2D6。P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同底物代谢能力不同的原因之一。CYP450酶系统广泛分布于动物、植物和微生物体内，是自然界中含量最丰富、分布最广泛、底物谱最广的Ⅰ相代谢酶系。在动物体内主要存在于肝脏、肠道中，多位于细胞内质网上，便于催化多种内、外源物质的(包括大多数临床药物)代谢。人体内CYP450主要存在于肝脏和小肠中，此外肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等脏器组织也有CYP450存在，不仅存在于内质网，在线粒体或核膜内均有CYP450的存在，肿瘤组织中亦有CYP450存在[9,10]。

2CYP450与肿瘤易感性

恶性肿瘤的发生是由多种因素共同作用的结果，不同个体在相同的致癌环境作用下并非都患肿瘤，这种差异性被称为肿瘤易感性，不同人群对外源性致癌物代谢能力的差异性也造成了肿瘤易感性的不同。CPY450基因多态性的表象差异与基因缺失、单核苷酸多态性、基因重复等导致酶活性的个体差异，使得个体在肿瘤易感性的药物毒性反应上有不同的结局。现已证实，CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19等基因存在多态性，并且特定代谢酶的表型在不同地区、不同种族、不同人群中分布不同[4]。其中CYP1A1基因多态性目前研究较多，CYP1A1的主要特征是能催化多环芳香烃类物质活化，形成亲电子的致癌分子[11]。目前研究发现的CYP1A1等位基因超过11个，因其催化多环芳香烃类，其基因多肽性与吸烟相关性肿瘤的关系受到高度重视。Shi等[12]对46篇文献进行Meta分析，发现中国人群CYP1A1*2C多态性与肺癌患病风险的增加有关。Shah等[13]报道了CYP1A1*2A与谷胱甘肽转移酶基因(GSTM1基因)缺失存在协同作用，使患肺癌的风险升高2~4倍。

3CYP450与宫颈癌

研究表明，CYP450与宫颈癌易感性具有相关性[14~16]。在宫颈癌中研究较多的是CYP450的亚型，即CYP1A1、CYP2E1。Goodman等[17]在研究发现，CYP1A1-3801CC基因型个体较TT基因型个体患宫颈癌风险高(OR=3.4)，若同时具有CYP1A1-3801CC基因型和GSTM1空白基因型，患宫颈癌风险更高(OR=5.1)。说明CYP4501A1基因的纯合子比杂合子可以显著增加宫颈癌的发病风险。多项研究已经证实，CYP1A1的多态性是宫颈癌高危因素[18~20]。Yang等[21]通过CYP1A1和宫颈癌关键词在国内外数据库筛选相关文章并予以Meta分析，CYP1A1 Ile462 Val与宫颈癌高危因素有相关性，基于2 423例患者资料的分析得出CYP1A1的多态性可以增加宫颈癌的患病风险。更深入的研究发现，CYP1A1基因MspI位点多态性与宫颈癌发病易感性无关，CYP1A1基因Ile/Val多态性与宫颈癌发病易感性有关[18]。目前掌握的CYP450基因多态性与宫颈癌易感性的具体机制还不清楚，更深入地研究每一个基因及相关表达是今后研制基因探针，进行疾病易感性基因筛查的前提。

总之，深入研究CYP450在宫颈癌肿瘤发生、发展的机制及遗传多态性和肿瘤易感性之间的关系，使易感性患者脱离不良环境因素，可将宫颈癌控制在预防阶段。

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(收稿日期：2015-09-28)

中图分类号：R739.63

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)04-0098-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.038

通信作者：金蕴洁(E-mail: JYJ0106@sina.com)

基金项目：苏州市科教兴卫青年科技资助项目(SWKQ1024)。