褐色脂肪及其产热功能的研究进展

张光磊，肖芝萍，王勤华，欧阳富龙，吴　信，范志勇*

（1.湖南农业大学饲料安全与高效利用教育部工程研究中心，动物营养研究，长沙　410128；2.中国科学院亚热带研究所，长沙　410128）



褐色脂肪及其产热功能的研究进展

张光磊1,2，肖芝萍1，王勤华1,2，欧阳富龙1，吴信2，范志勇1*

（1.湖南农业大学饲料安全与高效利用教育部工程研究中心，动物营养研究，长沙410128；2.中国科学院亚热带研究所，长沙410128）

摘要：褐色脂肪组织作为一种“燃烧脂肪”，外观呈褐色，细胞内含有大量的脂肪小滴及高浓度的线粒体，细胞间含有丰富的毛细血管和大量的交感神经纤维末梢，组成了一个完整的产热系统，其在一定的条件下，可以通过细胞内脂肪酸的非耦联氧化磷酸化分解将人体内多余的脂肪“燃烧”产生热量，可有效的减少脂肪的沉积。文章主要对褐色脂肪的产热功能进行概述。

关键词：褐色脂肪；产热；白色脂肪

哺乳动物体内的脂类是一个复杂庞大的家族，包括脂肪、油脂、蜡等基本组成单元。同时脂类作为生命体的主要构成物质之一，除了具有保温、营养和代谢调节等诸多基本功能外，在能量储存、动员和转化的过程中也发挥着十分重要的作用。

根据脂类在哺乳动物体内对能量利用的特点，将其划分为白色脂肪（WAT）和褐色脂肪组织（BAT）两大类。WAT是体内分布最广泛、最常见的脂肪组织，主要集中在皮下和内脏器官等处，以甘油三酯的形式储存能量或通过一些激素和细胞因子参与能量代谢。BAT主要集中在体内锁骨周围、脊柱附近和肾上腺等组织部位（人）或肩胛处（啮齿动物），因其脂肪细胞呈多室小脂滴状态，细胞质中线粒体数量较多，解偶联蛋白（UCP1）含量丰富，颜色呈褐色而得名。与WAT相比，BAT组织中血管更为丰富，且多受交感神经支配，因此在维持动物体温和产热中具有重要作用[ 1-10 ]。本文介绍了BAT的生物学功能、作用机制及影响其产热的因素，以期为BAT在生产中的应用提供理论基础。

1　褐色脂肪组织及其生物学特性

BAT是瑞典自然学家Konrad Gessner在土拨鼠的肩胛部首次发现的，最初仅被看作是小型哺乳动物的冬眠腺体。随着研究的深入，研究对象逐渐由鼠扩大到其他哺乳动物，对其生物学特性也有更为深入的认识。Polimanti在1912年推测BAT有体温调节功能，但直到1958年，Johansson才得出结论，BAT在某些哺乳动物上似乎是重要的调节体温的组织。20世纪70年代，一些研究确定了BAT在新生儿中广泛存在并且分布均匀。有研究表明，人类新生儿暴露寒冷环境中，新生儿的皮肤温度下降最少的颈部位置与BAT的存在位置相吻合。有研究发现，婴儿受到寒冷刺激时，耗氧量增加，并且血浆甘油水平升高，但血浆游离脂肪酸没有随之增加。而这些结果表明，脂解作用发生在BAT内，说明BAT通过释放游离脂肪酸来产热。试验数据表明，BAT随着年龄的增长而逐渐消失。这个观点支持当时的主流意见：BAT在人类婴儿期是常见的，但随着年龄的增长，成年人留下很少或没有BAT[ 8 ]。然而随着核医学的发展，2009年，3个独立的研究机构通过正电子发射计算机断层显像PET-CT与示踪剂的技术，对癌症患者分期监视，证明了BAT在成年人体内也存在[11]。此后，许多研究认为大多数成年人有新陈代谢活跃的BAT[12]。目前BAT被认为是一个潜在的目标疗法，能够治疗肥胖以及肥胖相关的疾病。

2　褐色脂肪及其调节机制

作为交感神经的主要递质——去甲肾上腺素（NE）是产热的生理基础。在外界寒冷条件刺激下，NE由脂肪细胞周围交感神经末梢释放，作用于BAT细胞上的受体，激活AC-cAMP-PKA通路，从而改变细胞内cAMP浓度，进而使甘油三酯分解为甘油和脂肪酸[13]。

肾上腺素能受体（AR）主要分为α、β两种，β 分β1、β2、β3，成熟的BAT组织中主要表达是β1；在BAT组织中不能表达的是β2。BAT和WAT组织中都有表达的是β3，并且其有着不同的作用方式和机理。β3肾上腺素能受体是NE控制产热的主要影响因素。当BAT细胞上的β3肾上腺素能受体收到NE信号的刺激，与Gs蛋白偶联，激活的Gs蛋白能够活化腺苷酸环化酶（AC），从而使细胞内cAMP浓度增加，进而激活cAMP依赖的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最终促进脂滴中贮存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸；此外活化的PKA能够通过磷酸化激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB），进而诱导PPAR促进UCP 1和PGC- 1α的表达。这种通过β3肾上腺素能受体发挥作用使UCP1激活产热是大多数哺乳动物的主要生热方式。但是有的动物产热方式是通过β1肾上腺素能受体作用的，例如猪，其BAT中肾上腺素能受体主要是β1，缺乏β3。当BAT受到NE刺激，β1肾上腺素受体表达增加，使交感神经紧张，从而产热。β肾上腺素能受体能够激活UCP1使BAT产热，而α受体（特别是α2）则抑制BAT产热。BAT细胞上的α2肾上腺素能受体受到NE信号的刺激，与Gi蛋白偶联，激活的Gi蛋白则使腺苷酸环化酶（AC）受到抑制，使细胞内cAMP浓度降低，抑制产热。此外在受到NE刺激或冷暴露时，α1肾上腺素能受体增加，提高线粒体中Ca2+浓度，进而增加产热，这种产热可能与cAMP也有关。

3　影响褐色脂肪产热的因素

3.1外在因素

3.1.1环境温度

对寒冷的耐受能力与BAT的潜在产热能力相关，许多冷训化啮齿类动物的非颤抖性产热能力随着BAT的变化而提高。可通过对重量、细胞中α受体的数量、细胞数量、线粒体蛋白的含量、UCP含量以及解耦联蛋白mRNA的数量的增加研究BAT的变化。但是在脱冷过程中，BAT的这些变化表现出的却是相反的结果。除却这些因素，BAT线粒体内各种酶的含量和活性也会随着冷驯化时间的延长而增加。BAT的变化主要表现为重量、细胞数量、细胞中α受体数量、线粒体蛋白含量、解偶联蛋白mRNA数量及UCP含量的增加。除此之外，BAT线粒体内各种酶的活性和含量也随着冷训化时间的增加而增加。

3.1.2日照时间

在某些季节性繁殖的啮齿类动物中可得到证实：BAT重量、DNA和蛋白质含量的增加可通过短日照来诱导实现。在短日照下，松果体的完整性有利于BAT的增加，此作用效果可用褪黑激素处理进行模拟。目前人们对褪黑激素是如何作用于BAT的机理还不是很清楚，一般认为其受一个作用中心位点的作用影响。当把褪黑激素注入到黑线毛足鼠的下丘脑后，黑线毛足鼠体内BAT线粒体蛋白的含量会相应的增加。动物用褪黑激素处理，并将其放在短日照和长日照下作对比，发现BAT重量、BAT中线粒体蛋白含量并无显著差异，短日照也没有引起BAT线粒体中结合位点的增加，这与冷诱导的结果明显不同。这一结果表明，不同环境条件对黑线毛足鼠的作用也不同，其不是通过同一条途径来发挥作用的。而对于季节性繁殖的啮齿类动物，日照和食物对BAT的影响可以通过NST产热的季节性变化反映出来。松果体和由其产生的褪黑激素在很大程度上可以调节短日照对BAT的激活作用。褪黑激素对BAT的影响是通过另外一条不同于激活支配BAT交感神经的途径实现的，不同于冷诱导对BAT的刺激。

3.1.3饮食组成

对啮齿动物的试验研究表明，食物的组成成分和饮食结构都可以引起BAT产热反应，提高其代谢效率。给动物饲喂低蛋白或者高卡路里的食物均可以刺激BAT的产热能力。研究不同的饲料构成对大鼠BAT组织UCP1基因表达产生的影响，试验结果表明，高能量的日粮UCP1基因表达增强，而相同能量的基础组、高蛋白组与高脂肪组却无明显差异，这说明高能量的饮食结构能促进UCP1的表达。这种产热能力的增加与交感神经系统的兴奋性增加和去甲肾上腺素的增加有关，从而促进了UCPI产热机制的表达。但如果摄入的能量过高，超过UCP1的代偿能力，过多的能量沉积，就可能造成肥胖[14]。

3.2内在因素

3.2.1去甲肾上腺素

BAT细胞营养功能很大程度上受NE的调节。在一定剂量条件下，NE能激活BAT细胞中相关mRNA的转录和翻译，从而促进UCP基因表达，影响BAT细胞的蛋白质合成。当NE由脂肪细胞周围交感神经末梢释放，作用于BAT细胞上的受体，激活AC-cAMP-PKA通路，从而改变细胞内cAMP浓度，进而使甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。脂肪酸能够解除GDP与UCP1的结合，使线粒体实现由偶联转变非偶联还可以直接作为线粒体内β氧化的底物，经三羧酸循环产热。

3.2.1甲状腺激素

甲状腺激素（TH）主要有T3、T4两种形式，并且其在能量代谢中扮演十分重要的角色[15]。T3主要的作用是能够通过甲状腺激素受体（TR）调控基因的表达，而T4不能直接发挥作用，需要转化为T3才能发挥生物学作用，而脱碘酶基因（Dio2）在T4转化成T3的过程中发挥着重要的作用。试验已经证实TH能够影响UCP1的表达，特别是TH用在BAT前体细胞分化的过程。此外，当小鼠受到冷暴露刺激后，BAT激活，能够促进Dio2的表达，催化BAT细胞内的T4转化为T3，激活TR的转录功能[16]。研究发现用NE灌注的正常大鼠能够提高1 h内能量的消耗，而用NE灌注甲减的大鼠不会增减BAT的产热量；当受到冷刺激后，甲减大鼠会死亡[17]。使用选择性的TR配体处理的甲减小鼠，TH依赖的BAT肾上腺素能受体作用加强，两个不同的TR异构体能够介导的UCP1表达水平升高。大量试验表明，在BAT产热过程中TH发挥着非常重要的作用。然而TR基因被敲除的小鼠在平衡温度时UCP1的表达水平是正常的，受到冷刺激时能够正常动员BAT，也能诱导UCP1表达。但是，受到一些未知因素的影响，这些小鼠对寒冷的耐受力下降[18]。由此可见，TR在BAT中发挥一定功能，其机制还有待进一步研究。

4　小　结

BAT近年来已成为研究热点，科学家对BAT组织的研究主要集中在如何将WAT组织转变成BAT组织。众所周知，BAT组织通过生成热量，消耗多余的能量，调节体温。相比之下，WAT组织用于存储能量，通常肥胖症患者体内蓄积着过量的WAT组织。WAT可在一定条件下向BAT转化，这一发现可能有助于开发相关药物，帮助人体生成更多BAT或是激活现有的BAT组织，为防治肥胖症及相关疾病寻找理论基础和试验依据。目前可以确定的是，BAT可以消耗多余的能量，从而达到减肥的目的；同时WAT可以转变成BAT。基于BAT和WAT的功能及二者之间的联系，未来可以尝试研发相关产品促进WAT褐色化，达到治疗肥胖的目的。

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前沿科技摘编

Development of Brown Fat and Its Heat Producing Function

ZHANG Guanglei1,2, XIAO Zhiping1, WANG Qinhua1,2, OUYANG Fulong1, WU Xin2, FAN Zhiyong1*

（1. Research Center of the Ministry of Education for The Safety and High Efficiency of Feed, Animal Nutrition Research, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China; 2. The Institute of Subtropical Agriculture, The Chinese Academy of Sciences, Changsha 410128, China）

Abstract:As a "fat burning", the appearance of brown adipose tissue is brown, cells contain a lot of fat drop⁃lets and high concentration of mitochondria. Cells contain abundant capillaries and a large number of sympathetic nerve terminals, which forming a complete system. Under certain conditions, the intracellular fatty acid uncoupling of oxidative phosphorylation decompose, the body of excess fat "burning" to generate heat. It can effectively reduce fat deposition. In this paper, the heat productingfunctions of brown fat were summarized.

Key words:brown fat; heat production; white fat

*通讯作者：教授，E-mail: fzyong04@163.com。

作者简介：张光磊（1990-），男，山西太原人，硕士研究生，研究方向为动物营养生理代谢调控。

收稿日期：2015-12-13

中图分类号：Q54；Q55

文献标志码：A

文章编号：1001-0084（2016）02-0011-04