非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌发生

梁乾飞　综述，赵彩彦　审校

非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌发生

梁乾飞综述，赵彩彦审校

肝细胞癌的发病率在全球逐年升高。绝大多数肝细胞癌与肝炎病毒感染有关，然而非酒精性脂肪性肝病也是引起肝细胞癌的重要原因之一。近年来，随着饮食习惯及生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病发病率持续升高，其与肝细胞癌发生的关系也得到了更多的关注。本文主要从非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的发病进程、危险因素及发病机制等方面做一介绍。

肝细胞癌；非酒精性脂肪性肝病；发生机制

【Abstract】Incidence of hepatocellular carcinoma（HCC）is increasing worldwide.The development of HCC tends to be relatedto hepatitisvirus infection.However，nonalcoholicfattyliverdisease is anotherimportantcauseofhepatocellular carcinoma.In recent years，with the change of lifestyle and diet habits，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease is increasing，and more and more studies have focus on the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma.The process，risk factors and mechanism of nonalcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma will be reviewed in this paper.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Nonalcoholic fatty liver diseases；Mechanism

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）在全球常见高发癌症中居第六位，在癌症死亡率中排第二位[1]。虽然HCC患者中绝大多数与乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）及丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）慢性感染有关，然而非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）也是引起HCC的重要原因之一。在发达国家，NALFD是引起肝脏疾病最常见的原因。在我国随着生活水平的提高，生活方式及饮食习惯的改变，上海、广州、香港等发达地区NAFLD的患病率在15%左右[2]。由于其全球的高发病率，近几年来，NAFLD与HCC的关系得到了更多的关注[3]。一些研究报道表明，NAFLD与HCC关系密切，本文就此做一综述。

1　非酒精性肝病的自然史

非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括：非酒精性单纯性脂肪肝（Nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Non－alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFL进展缓慢，随访10~20年肝硬化发生率仅0.6%~3%，而NASH患者l0~15年内肝硬化发生率高达15%~25%[4，5]。Ascha MS et al研究发现，195名NASH相关肝硬化患者，经过平均3.2年的随访，最终发展为HCC的为25人，年累积发病率为2.6%，略低于丙肝肝硬化（4%）[6]。另外一项研究中，420名NAFLD患者，其中包括肝硬化21人，经过平均7年的随访，2人发展为HCC，虽然HCC的发病率仅为0.5%，但相对于肝硬化患者，其HCC发病率高达10%（2/21），其生存期与正常人群相比，也相对较短，这也提示NALFD相关肝硬化患者预后不佳[7]。NALFD不断进展也与其相对不足的认知度有关，由于NAFLD患者不能够对疾病有充足的认识，医务工作者及普通人群对NAFLD的认知度较低，这也使得部分NALFD患者不能得到有效的诊治，导致疾病进一步进展[8]。NFALD一旦进展为肝硬化阶段，则大大增加了其HCC的发生风险。

2　非酒精性脂肪性肝病、隐源性肝硬化与肝细胞癌

与病毒性肝炎类似，NALFD进展为HCC常经过肝硬化阶段。但Chagas AL et al[9]研究发现，部分无肝硬化的NAFLD患者，可直接发展为HCC。因此，肝硬化是否为NFALD发展为HCC的先决条件，尚存在争论。目前已经明确的导致肝硬化主要病因有嗜肝病毒、酗酒、遗传病、药物等，但仍有部分肝硬化患者缺乏明确病因，称之为隐源性肝硬化（Cryptogenic cirrhosis，CC）。研究表明，大部分CC患者与NASH有关。但由于NASH发展至肝硬化阶段，脂肪变性、小叶中央坏死性炎症、气球样变等具有NASH病理特征的表现消失[10]，使得CC难以明确病因，不少研究也表明了NASH与CC之间的直接或间接关系。美国一项基于对超过100名HCC患者病因的回顾性分析研究显示，CC的比例占到了29%，其中有一半在组织学或临床特征上与NAFLD相似[11]。Caldwell SH et al[12]对70名CC患者进行了研究分析，结果表明NASH是发生CC的主要原因，相关因素主要为老年、肥胖及糖尿病。Bugianesi E et al[13]研究显示，在641例与肝硬化相关的肝癌患者中CC患者占6.9%（44例），与HBV、HCV及酒精等病因导致的肝硬化相比，NASH相关代谢危险因素如肥胖、糖尿病等在CC患者中的患病率明显升高。Hashizuem et al[14]研究发现，在34例HCC患者中，有10例病理诊断为NASH，其中有6例同时伴有CC。上述研究进一步证明，CC与NASH的关系密切。Hui JM et al[15]将发现CC及丙肝肝硬化时患者的年龄进行了比较，发现CC患者年龄平均要大8岁，而进展为肝癌时的年龄则要平均晚3年。这也表明NALFD的疾病进展是一个漫长的过程。非酒精性脂肪性肝病——隐源性肝硬化——肝细胞癌这一发展过程也越来越被认可。

3　非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌危险因素

3.1肥胖世界卫生组织估计，全球有超过14亿人超重（体重指数>25kg/m2），超过5亿名肥胖患者（体重指数≥30kg/m2）。越来越多的流行病学研究证实肥胖是HCC发生的危险因素。Moller H et al[16]对4万多名肥胖患者的回顾性分析发现，肥胖患者中HCC的发病率是普通人的1.9倍。同样，Larsson SC et al[17]通过对1966到2007年有关肥胖与HCC关系研究的荟萃分析表明，超重与肥胖对于HCC的相对风险分别为1.17（95%CI：1.02~1.34）和1.89（95%CI：1.51~2.36）。另外，一项基于120万朝鲜人为期14年的前瞻性队列研究中显示，对于肥胖男性，HCC在癌症发病率中居第二位（仅次于胆囊癌），在女性中排第三位（排在乳腺癌及胰腺癌之后）[18]。而美国一项超过90万名成年人的研究显示，男性体重指数为30~34.9及超过35人群相比，死于HCC的风险分别是正常人的2倍和4.5倍[19]。

3.2糖尿病国内外多项流行病学研究表明，糖尿病（尤其是2型糖尿病）已成为HCC的危险因素。一项来自于我国台湾的针对年龄大于20岁的1.9万名糖尿病患者与7.7万名非糖尿病患者的队列研究显示[20]，糖尿病患者HCC的年发病率（21/10000）是非糖尿病患者的2倍（10.4/10000）。Campbell PT et al[21]进行了一项超过100万名受试者的大型前瞻性研究，证实糖尿病可以增加HCC发生的风险，且存在性别差异，糖尿病女性和男性发生HCC的风险分别增加1.40（95%CI：1.05~1.86）和2.26（95%CI：1.89~2.70）。Ikeda Y et al[22]研究发现，在1985年4月至1995年3月行手术治疗的342名HCC患者中，合并糖尿病的患者的HCC复发率和死亡率均高于非糖尿病患者。但另一项最近的研究却发现，已被诊断为HCC的282名患者中，糖尿病患者与非糖尿病患者预后并无明显差别，总生存期分别为15.48和15.36个月[23]。因此，目前对于糖尿病是否影响HCC的死亡率尚存在争论，但值得肯定的是作为HCC的危险因素，糖尿病影响着HCC的发病率。

3.3铁沉积铁是重要的金属元素，在人体代谢中扮演着重要的角色。铁沉积被认为在NASH、酒精性肝病、HCC等多种疾病中具有临床意义。在一项回顾性研究中，51名NASH相关肝硬化的HCC患者，与102名年龄、性别、肝脏疾病阶段均匹配但无HCC的NASH相关肝硬化患者进行对比，除外血色病、大量饮酒、病毒性肝炎及其他慢性肝脏疾病影响，结果显示，在NASH相关肝硬化的HCC患者中，铁沉积要明显高于无HCC的NASH相关肝硬化患者[24]。由此可以推断，铁沉积在NASH相关肝硬化患者进展为HCC的过程中具有重要作用。

4　非酒精性脂肪性肝病相关肝癌的发病机制

4.1胰岛素抵抗胰岛素是机体一种重要的内分泌激素，它与受体结合后经过一系列的信号转导来调节基因表达，最终生成效应蛋白，参与体内多种物质的代谢调节。脂肪、肌肉和肝脏是其主要的靶组织。如果外周组织对胰岛素作用的敏感性和（或）反应性降低则称为胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使得外周组织对胰岛素的敏感性和（或）反应性降低，正常量的胰岛素则不能产生正常的生理效应，就需要较高的胰岛素维持，血中胰岛素代偿性的升高，继而发生高胰岛素血症，高胰岛素血症造成肝内游离脂肪酸的增多。Manlio Vinciguerra et al证实，不饱和的游离脂肪酸可以通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）/核因子κB（Nuclear factor－κB，NF－κB）下调抑癌基因PTEN的表达，正常水平的PTEN可通过调控磷脂酰肌醇－3激酶（Phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路，降低细胞内有活性的磷酸化Akt的表达而抑制肝癌细胞的增殖、促进其凋亡，而发挥抑癌作用。而PTEN水平的下降，减弱了对细胞凋亡的调控，从而导致肿瘤的发生[25]。过多的脂肪酸又可以激活过氧化物酶体增殖剂激活受体（Peroxisomeproliferators－activatedreceptorα，PPARα），PPARα在调节炎症、免疫和脂肪代谢等方面具有重要作用，生理量的刺激PPARα，可以通过抗血管生成、抗炎等作用改善微环境抑制HCC的发生，然而，它的持续异常的刺激将产生致癌作用[26]。高胰岛素血症还可以上调胰岛素样生长因子－1（Insulinlike growthfactor－1，IGF－1）和胰岛素样受体底物－1（Insulin receptorsubstrate－1，IRS－1）的表达，从而激活P53、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen－activated protein kinases，MAPK）、PI3K/Akt等多种分子及信号通路，通过诱导细胞增殖和抑制细胞凋亡，在HCC中发挥重要致癌作用[27]。

4.2脂肪细胞因子

4.2.1瘦素瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，其主要生理功能是调节脂肪沉积。在NASH的进展过程中，瘦素参与了包括胰岛素抵抗及氧化应激在内的两次打击，并且通过其促炎作用调节肝星状细胞来促进肝纤维化的发展，瘦素水平的增加与脂肪变性成正相关[28]。Chen et al[29]研究显示，瘦素可以通过激活Janus蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）－PI3K/Akt－MEK/细胞外信号调节激酶1/2（Extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）三条信号通路使细胞周期蛋白D1表达增加，加速细胞周期进程，并且通过上述信号通路下调Bax基因的表达，抑制转化因子β1介导的细胞凋亡，最终使得肝癌细胞增殖及抗凋亡能力增加。此外，瘦素在肝癌细胞中可以通过上调人类端粒酶逆转录酶，抑制基质金属蛋白酶－1的表达和触发基质金属蛋白酶－9、基质金属蛋白酶－13的表达，为肝癌细胞的扩散及转移提供更有利的环境，在HCC发展过程中起着关键的调节作用[30]。4.2.2脂联素脂联素是一种由脂肪组织特异性分泌的细胞因子，是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白之一。脂联素可以增加c－Jun氨基末端激酶（c－Jun amino－terminal kinase，JNK）的磷酸化，进而激活蛋白酶caspase－3及促进细胞凋亡，脂联素还能增加腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5’－monophosphate（AMP）－activated protein kinase，AMPK）磷酸化及抑癌基因TSC2的表达，抑制TSC2的磷酸化，最终可以通过AMPK－TSC2－mTOR和AMPK－JNK－caspase－3信号途径来抑制肝癌细胞的增殖和促进肝癌细胞的凋亡[31]。此外脂联素还能通过上调细胞因子信号传导抑制物－3（Suppressors of cytokine signalling 3，SOCS3）的表达，来抑制信号转导子和转录激活子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和Akt的磷酸化，从而抑制瘦素介导的肝癌细胞的增殖、扩散，最终发挥抗肿瘤作用[32]。研究显示，与单纯性脂肪肝组和正常对照组相比，NASH患者肝组织脂联素水平显著降低，且与炎症程度成负相关[33]。脂联素水平的下降，使得抑癌能力减弱，进一步导致癌症的发生。

4.3氧化应激与炎症反应在NAFLD发生机制中，占主导地位的仍然是“二次打击”学说。IR造成肝内脂肪沉积，形成“第一次打击”，在此基础上，这些沉积的脂肪在肝内线粒体和微粒体氧化将产生大量活性氧（Reactive oxygen species，ROS），当超过肝脏本身清除ROS的能力时，则产生氧化应激，造成“第二次打击”。ROS可以造成DNA损伤，其中以8－羟基脱氧鸟苷为主，其形成的机制主要包括ROS直接作用于鸟嘌呤碱基第8位碳原子以及在DNA复制过程中鸟苷酸的氧化，进而导致抑癌基因原位突变及鸟嘌呤与胸腺嘧啶的GT转换，在肿瘤形成中起着促癌作用[34]。细胞核呼吸因子－1（Nuclear respiratory factors－1，Nrf－l）是一种调节氧化应激的重要转录因子。Xu Z et al在一项动物实验中，证实了肝细胞中缺少Nrf－1可以增加肝细胞对氧化应激的敏感性。肝组织在缺少Nrf－1的情况下发生脂肪变、凋亡、坏死、炎症和纤维化，最终，这些动物都因氧化应激发展为HCC[35]。炎症反应在HCC形成过程起重要推动作用，肥胖、胰岛素抵抗等可造成肝内脂肪酸增多，促进炎症因子如TNFα、白细胞介素－6（Interleukin－6，IL－6）的释放。TNFα是一种主要由活化的巨噬细胞分泌的多功能炎症因子，与其受体结合后，激活IkBs激酶（IKK），从而使得IKBs降解，IKBs为NF－kB的抑制因子，其降解使得NF－kB激活，持续激活的NF－kB可以促进肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及促进肿瘤血管的生长，从而在促进肿瘤形成和发展过程中发挥重要作用[36]。IL－6主要由炎症细胞分泌，在与其受体结合后，激活JAK1，进而使得STAT3的磷酸化，作为一个转录程序来抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肝癌细胞的生长[37]。 4.4自噬自噬又称为细胞的自体溶解，在真核生物正常细胞和病理状态细胞中普遍存在，是细胞内的物质成分利用溶酶体被降解过程的统称。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，自噬主要包括三种形式：微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬。动物实验证实，在急性肝衰竭小鼠中，PPARα可以通过促进自噬来抑制炎症反应，减轻肝损伤[38]。在NALFD中，自噬可以通过清除被ROS损伤的细胞器或蛋白质，降低ROS对细胞的损伤，还能抑制肝脏的炎症反应及减轻脂肪变性。但自噬过度则会引起细胞发生自噬性死亡，进而诱导TNF－α、IL－6、IL－8、IL－10等炎症因子的产生，促进炎症反应[39]。目前普遍认为，自噬在肝癌发展中具有起促进和抑制双重作用，在癌前阶段，自噬可以通过减少氧化应激和DNA损伤来预防肝癌的发生。而一旦肝癌发生，自噬则通过抑制P53、P21、P27、P16、PTEN等抑癌基因的表达，降低抑癌基因对肿瘤的抑制，促进肿瘤的生长、发展[40]。

5　小结与展望

在发达国家，NALFD已成为导致慢性肝病的主要原因，在我国，随着国民经济的发展，生活水平的提高，生活方式及饮食习惯的改变，NAFLD发病率也逐年上升，NASH、NASH相关性肝硬化、HCC所占的比例也将随之升高。NASH发展至CC、HCC是一个隐匿、缓慢的过程，疾病一旦进展为肝硬化，HCC的发生风险则大大增加。肥胖、糖尿病、铁沉积等为HCC发生的危险因素，及时治疗可降低发生HCC的风险。NALFD进展为HCC的发病机制复杂，提高对NALFD的认知，并加强NAFLD与HCC之间关系的研究，对于肝癌的预防及诊治有着重要的意义。

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（收稿：2015-04-24）

（本文编辑：郭远）

Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver diseases

Liang Qianfei，Zhao Caiyan.Department of Infectious
Disease，Third Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.033

050051石家庄市河北医科大学第三医院感染科

梁乾飞，男，26岁，硕士研究生。主要从事慢性肝病的防治研究。E－mail：liangqianfeisjz@163.com

赵彩彦，E－mail：zhaocy2005@163.com