穿心莲内酯治疗脓毒症机制的研究进展

马国成，贾金虎

1.兰州军区兰州总医院呼吸内科，兰州 730050；2.甘肃省酒泉市人民医院呼吸内科，甘肃 酒泉 735000



*通信作者

穿心莲内酯治疗脓毒症机制的研究进展

马国成1，贾金虎2*

1.兰州军区兰州总医院呼吸内科，兰州 730050；2.甘肃省酒泉市人民医院呼吸内科，甘肃 酒泉 735000

[摘要]穿心莲内酯为中药爵科植物穿心莲的有效成分之一，既往研究提示，穿心莲内酯具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等作用，因其作用靶点及作用途径较多，临床上用于感染性疾病及部分自身免疫性疾病的治疗，已成为脓毒症治疗领域的研究热点，积极研究探讨穿心莲内酯对脓毒症治疗的作用机制，可为脓毒症的中医辅助治疗提供理论依据及策略。

[关键词]穿心莲内酯；脓毒症；炎性因子

0引言

穿心莲内酯是清热解毒类中药穿心莲的活性成分，具有清热解毒、凉血合营、消肿止痛的功效，临床用于多种感染性疾病的诊疗[1]。近年来，在中西医结合菌毒共治理论的指导下，穿心莲内酯逐渐应用于感染性疾病的治疗，多项研究均提示穿心莲内酯可以减轻脓毒症患者的炎症反应，调节机体促炎因子的水平，调节感染患者的免疫功能[2]，在脓毒症诊疗领域具有较好前景。

1穿心莲内酯的结构特点及药代学特性

穿心莲内酯属于二萜类五元内酯，分子式为C20H30O5，具有内酯环反应特征，其浓度在穿心莲叶中最高，可达1.84%[3]。强酸或强碱环境均能破坏穿心莲内酯的有效成分[4]，穿心莲内酯溶解度低，口服吸收欠佳，注射给药2 h左右血药浓度可达高峰，半衰期为6.6 h[5]，72 h后基本消除[6]。口服穿心莲内酯主要在小肠以被动转运的形式吸收[7]，吸收入血后约55%可与血浆蛋白结合，分布到血运丰富的组织器官，而双键的磺酸化途径为穿心莲内酯在体内代谢的主要途径[8]，其反应主要发生在α、β不饱和内酯的β碳以及19、3位羟基上，同时伴有一些异构化现象，葡萄糖醛酸、硫酸化和脲结合产物为其在人体内的主要代谢产物，89%的穿心莲内酯活性成分主要通过肾脏及粪便排出[9]。

2穿心莲内酯在脓毒症治疗中的抗炎机制

炎性因子是脓毒症等感染性疾病发生发展过程中的主要始动因子及决策因子，在一定程度上决定感染性疾病的预后。白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)为感染性疾病过程中最为活跃的促炎因子，在机体发病的不同阶段呈不同的分泌特点[10]；一氧化氮(NO)是与急慢性炎症关系最为密切的炎性因子之一[11]；核转录因子(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)是诱导炎症反应的重要调控通道。

穿心莲内酯具有调控NF-κB通道，减少NO产生，减少促炎因子IL-6、TNF-α等促炎因子产生的作用，从而抑制并减轻炎症反应。有研究提示，穿心莲内酯还能抑制脂多糖活化的细胞外信号调节激酶1/2 (Extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)信号转导通路，并通过抑制ERK1/2的磷酸化，从而抑制促炎因子的释放，减轻组织损伤，并具有减少机体血管壁炎性渗出的作用[12]。穿心莲内酯可以通过抑制感染病原体基因被膜的作用而发挥抑菌作用[13]，穿心莲内酯的抗炎作用可能是通过调节TLR4 mRNA 的表达来实现的[14]，此外，穿心莲内酯具有减轻肺炎链球菌等多种病原体引起的发热及解热抗菌作用[15]；对凝固酶阴性葡萄球菌具有强大的抑菌作用[16]；环氧化物酶-2(COX-2)是产生炎症因子前列腺素E的关键酶，而穿心莲内酯可以通过抑制COX-2的产生间接抑制炎症因子的产生而发挥抗炎作用。

免疫球蛋白是感染机体抗感染的主力军，在机体不同感染阶段起着启动被动自然免疫及体液免疫的作用，能够促进巨噬细胞的吞噬作用，中和细菌释放的毒素，启动人体免疫功能，可以反映感染机体抗感染能力的强弱，是人体在感染性疾病发展变化过程中不同阶段免疫应答的体现。有研究表明，清热解毒中药方剂治疗严重感染性疾病的患者后，机体体内的炎性因子水平较治疗前下降，而免疫球蛋白含量(以免疫球蛋白IgM明显)较治疗前提高，患者症状改善明显[17]。在感染性疾病特别是脓毒症的治疗中，提高机体免疫球蛋白的水平，可减轻机体的炎症反应[18]。有研究报道，脓毒症患者是由于机体促炎和抗炎失衡，免疫抑制造成机体多器官功能障碍，而穿心莲能够调节炎性因子的分泌，提高机体免疫球蛋白的含量，对提高机体免疫功能有一定作用[19]。总之，穿心莲内酯通过多靶点、多通路发挥其抗炎及免疫调节作用。

3穿心莲内酯治疗脓毒症的理论依据

脓毒症是指在感染基础上出现的全身炎症反应综合征(SIRS)，发病机制复杂，病情危重，病死率高，是临床上治疗的难点之一[20]。感染的病原体以细菌多见，支原体、衣原体、病毒较少[21]，病原体感染机体后，机体通过启动天然免疫等一系列途径，识别抗原-抗体后对病原体进行清除[22]，其中T、B淋巴细胞及巨噬细胞起着重要的作用，然而脓毒症时，机体不能通过自身免疫调节清除病原体。炎性因子(特别是促炎因子)在发病早期触发和诱发脓毒症发生和发展起关键作用[23]。促炎因子(如IL-6、TNF-α等)在炎症早期就已产生，并且通过抗原-抗体识别后，通过一系列信号转导途径及酶的催化、反应，激活细胞内NF-κB等形成细胞因子的逐级扩大，这些炎性介质之间相互交织的最终结果是通过机体自分泌及旁分泌途径，形成细胞因子风暴[24]，对脓毒症患者是一种致命的威胁。另一方面，机体在产生促炎因子的同时，通过启动自身防御机制相应产生一系列抑炎因子(如IL-10等)来减轻机体炎症反应，但有研究证实，过多的抑炎治疗并不能改善脓毒症患者的预后[25]，这也提示在脓毒症发病治疗过程中某一阶段，机体可能存在免疫抑制[26]，维持促炎与抑炎的动态平衡及免疫调节可能是脓毒症有效的药物治疗策略。

穿心莲内酯为穿心莲的主要有效成分之一，可抑制多种病原体细胞膜合成，通过抑制脂多糖活化的细胞外信号调节激酶1信号转导通路及ERK1/2的磷酸化，减轻感染机体促炎因子生成，通过调节TLR4 mRNA的表达来减少炎性因子的释放。穿心莲内酯还能抑制COX-2的活化，间接抑制前列腺素E的表达及释放，减少血管炎性因子NO的释放而预防血管炎性渗出引起的感染性休克；调节免疫球蛋白浓度、预防感染机体免疫抑制的出现，通过机体天然免疫和被动免疫多条途径发挥免疫抗感染作用。有研究显示，穿心莲内酯在治疗脓毒症小鼠模型中，可显著减轻感染小鼠炎性渗出，具有比阿司匹林温和的解热镇痛作用[27]；也有研究表明，穿心莲内酯在治疗铜绿假单胞菌感染引起的脓毒症患者时，可降低侵入细胞内的铜绿假单胞菌数量，减少细菌感染所致上皮细胞LDH的释放及减轻线粒体损伤，降低细胞损伤程度[28]。综上所述，穿心莲内酯通过不同途径及作用靶点治疗脓毒症，是脓毒症中医辅助治疗的有效措施。

4结语

脓毒症是临床上常见的急危重症，发病机制极其复杂，治疗较为棘手，死亡率高，近年来对其发病机制的研究已成为研究热点，促炎与抗炎因子的动态平衡及免疫抑制等机制已成为脓毒症发病主要机制的共识，但针对维持促炎与抑炎因子平衡治疗及免疫调节治疗的研究较少。多项研究表明，穿心莲内酯可以抑制促炎因子产生，调节炎症反应的多条途径，对提高机体免疫具有一定作用，积极研究穿心莲内酯对脓毒症治疗的作用机制，可为脓毒症阶段性合理治疗及中医辅助治疗提供理论依据，为脓毒症的中西医结合治疗提供新策略。

参考文献：

[1]尹青,邓明明.穿心莲内酯抗炎作用机制研究进展[J].广东医学,2014,35(5):786-787.

[2]吕巧莉,涂国刚,王嘉琦,等.穿心莲内酯的研究进展及临床应用[J].南昌大学学报,2013,53(1):83-86.

[3]李曙光,叶再元.穿心莲内酯的药理活性作用[J].中华中医药学刊,2008,26(5):983-985.

[4]李志亨,路新华,李晓英,等.穿心莲总内酯的研究进展[J].时珍国医国药,2012,23(11):2854-2856.

[5]Parnassian A,Hovhannisyan A,Mamikonyan G,et al.Pharmacokinetic and oral bioavailability of andrographolide from andrographis paniculata fixed combination kan jiang in rats and human[J].Phytomedicine,2000,7(5):35l-364.

[6]Panossian A.Pharmacokinetic and oral bioavailability of andrographolide from anfrographis paniculasta fixed combination kan jang in rats and human[J].Phytomdedicine,2000(5):351-354.

[7]张英丰,李玉洁,杨庆,等.采用离体外翻肠囊模型进行穿心莲内酯的肠吸收特性研究[J].中国实验方剂学杂志,2010,16(9):107-110.

[8]王芳,翟文婷,李艳丽,等.穿心莲内酯制剂及药代动力学的研究进展[J].中国药业,2013,22(9):1-4.

[9]Bothiraja C.Improved bioavailability of orally administered andrographolide from Ph-sensitive nanoparticles[J].Eur J Drug Pharmacokinetic,2011,35(2):123-139.

[10]李明,陈伟强,胡太平,等.穿心莲内酯对巨噬细胞炎症因子表达的影响[J].广东药学院学报,2010,26(4):423-425.

[11]Iuvone T,Carnuccio R,Di Rosa M.Modulation of granuloma formation by endogenous nitric oxide[J].Eur J Pharmacol,1994,265(12):89-92.

[12]覃林花,吕礁,孔玲,等.穿心莲内酯对活化巨噬细胞外信号调节激酶1/2信号转导通路的抑制作用[J].中西医结合学报,2011,9(6):632-637.

[13]刘江,张庚,程慧娟.第六届全国中医药免疫学术研讨会论文汇编[C].沈阳:中国免疫学会中医药免疫分会,2011.

[14]李利燕,李洪春,马萍.穿心莲内酯在铜绿假单胞茵诱导的大鼠肺部感染模型中的抗炎作用及其作用机制[J].检验医学,2014,29(5):535-538.

[15]陈伶俐.穿心莲内酯基本理化性质考察[J].今日药学,2010,20(1):41.

[16]王志国,王丹巧,于友华,等.组胺致Beagle犬类过敏反应实验模型研究[J].中国中药杂志,2011,(14):1842.

[17]严晶晶.大承气汤保留灌肠对脓毒症患者血清免疫学指标的影响[J].中西医结合研究,2013,5(3):113-115.

[18]陈文毅,李燕玲,杨自力,等.脓毒血症对大鼠外周血树突状细胞免疫功能的影响[J].广东医学,2013,34(6):848-850.

[19]杨纯,苏美仙.脓毒血症患者免疫功能的改变与治疗对策[J].医学综述,2010,16(6):1604-1606.

[20]姚咏明,盛志勇,林洪远,等.脓毒症定义及诊断的新认识[J].中国危重病急救医学,2004,16(6):321-324.

[21]覃月秋,廖品琥.重症急性胰腺炎脏毒症发病机制的研究进展[J].医学综述,2013,19(8):1359-1362.

[22]Medzhitov R.Recognition of microorganisms and activation of the immune response[J].Nature,2007,449(7164):819-826.

[23]王剑,沈立松.Toll样受体在调节性T细胞增殖和功能中的作用[J].国际检验医学杂志,2008,29(4):370-372.

[24]Chenevier-Gobeaux C,Trabattoni E,Elfassy Y,et al.Decisional procalcitonin thresholes are not adapted to elderly patients admitted to the emergence room[J].Biomarkers,2012,17(5):477-481.

[25]Altunhan H,Annagür A,Örs R,et al.Procalcitonin measurement at 24 hours of age may be helpful in the prompt diagnosis of early-onset neonatal sepsis[J].Int J Infect Dis,2011,15(12):854-858.

[26]李敏如,汪根树,汪国营,等.合并脓毒症的肝移植患者免疫状态的变化特点[J]中华医学杂志,2012,92(5):539-540.

[27]夏东利,徐志立,张莹,等.穿心莲内酯对小鼠镇痛抗炎作用的实验研究[J].儿科药学杂志,2013,19(4):1-6.

[28]王静,华子瑜,沈犁,等.穿心莲内酯对临床铜绿假单胞菌感染人支气管上皮细胞的干预研究[J].重庆医科大学学报,2013,38(10):1194-1198.

Research progress on andrographolide in the treatment of sepsis

MA Guo-chen1,JIA Jin-hu2*

(1.Department of Respiratory,Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command,Lanzhou 730050,China;2.Department of Respiratory,People′s Hospital of Jiuquan City,Jiuquan 735000,China)

[Abstract]Andrographolide is the effective component of Chinese medicine Prince of plants,and it is proved that andrographolide has antioxidant,anti-inflammatory effect,antitumor and immune regulation effect,so it is applied in treating infectious diseases and autoimmune diseases,especially in the treatment of sepsis.Study on its mechanism of treatment for sepsis can provide theoretical basis and measures for adjuvant treatment for sepsis with Traditional Chinese medicine.

Key words：Andrographolide;Sepsis;Inflammatory factors

收稿日期：2015-08-15

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604034