人工关节置换术后感染的预防、诊断和治疗研究进展

张　鑫，李慧娟,，周　亮，王明媚，王心慧，卫晋菲，刘皈阳，李春平

人工关节置换术后感染的预防、诊断和治疗研究进展

张鑫1，李慧娟1,2，周亮1，王明媚1，王心慧1，卫晋菲1，刘皈阳1，李春平2

1.中国人民解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048；2.邯郸市第一医院药学部，河北 邯郸 056000

[摘要]人工关节感染是人工关节置换术后最严重的并发症，一旦发生感染，会给患者带来巨大的身体负担和经济压力，除此之外，人工关节感染的诊断治疗难度较大，且大量抗菌药物的使用会使细菌耐药性增加，因此，必须了解人工关节置换术中导致感染的危险因素，及时采取预防措施，清楚实验室检查诊断的内容，还要严格按照细菌培养、药敏试验的结果合理选择抗菌药物，避免细菌耐药率的增加。另外，抗生素骨水泥的应用也作为重点研究的内容，本文针对这些问题进行扼要综述。

[关键词]人工关节感染；危险因素；细菌培养；药敏试验；抗生素骨水泥

0引言

人工关节置换术作为一项矫形手术，是运用工程学方法模拟人体关节，代替受损关节，通过手术置换假体，解决患者疼痛，恢复患者体力。据有关文献报道[1]，随着我国人口老龄化进程，人工关节置换术已经成为各种关节疾病的重要治疗方式，国内人工关节置换患者数量以每年25%左右的速度递增，人工关节置换术由于伤口较重较深，损伤部位血运欠佳，特别容易发生细菌感染，而感染是人工关节置换最严重最常见的并发症，常会引起假体感染性松动，导致手术失败，更有甚者会引起全身炎性反应，已引起医务工作人员的高度关注。人们在预防感染、发现感染、治疗感染的道路上不断研究，不断进步。为了解国内有关人工关节置换术后感染的预防、诊断、治疗，本文参考近年来人工关节置换术后感染的相关文献，进行综述分析。

1骨科患者发生感染的原因及预防措施

1.1手术感染的常见原因人工关节置换术前医务工作者无菌操作意识不强，没有严格执行术前准备，没有严格进行碘酊、乙醇擦拭；术中医护人员无菌要求不严格，洗手护士直接接触假体，医护人员在手术室的进出可能会携带一些病原菌，有些医护人员职业素质不高，手术操作粗鲁或者经验不足，给人工关节置换术带来很大感染风险；关节置换术一般需要较长时间，医护人员的不恰当操作可能还会延长手术时间，从而使创面暴露时间过长，与外界接触时间的增加，增加了感染几率；术后医护人员对患者观察不到位，没有严格在无菌操作下进行伤口清理和换药，也是导致感染的危险因素。

人工关节置换术中大量失血，患者机体的第一道保护屏障皮肤遭到严重破坏，病原菌更容易侵入机体，造成感染；术后患者食欲不振极易导致营养不良，抗体合成减少，抵抗力下降；由于各种原因患者要求提前出院，过早离开医院的无菌护理，为病原菌侵入提供了机会；有些患者无菌意识过低，不注意卫生，也会为手术带来感染风险。

总之，人工关节置换术围手术期引发感染的危险因素很多，手术部位感染与年龄、术前住院时间、有无基础疾病(肥胖、糖尿病、类风湿性关节炎等)、是否长期服用激素类药物、异体输血、术后引流、术后住院时间、有无烟酒不良嗜好等都有密切的关系。

1.2手术感染的预防措施①要加强对医务工作人员的预防感染教育工作，重视预防感染。医院要成立督导小组，开展思想教育工作，强化医务人员的规范操作观念，设立“学术大讲堂”，定期对医务人员的操作规范进行培训或者监察，加大宣传力度，让无菌操作意识深入人心；②加强围手术期的管理工作，确保医院环境卫生符合标准，防止交叉感染的出现，确保手术室洁净度达到百级[2]，手术室尽可能具备层流和空气过滤系统，使用层流手术间(紫外线空气消毒发生术后感染危险性是层流消毒的7.08倍[3])，换药室的消毒工作要全面落实，确保换药过程中不被感染；③术中严格控制手术间人员数量和人员流动情况，尽可能减少手术参观人数，进入手术间的人员要带双层手套，手术器械要遮盖，围手术期要进行严格的无菌操作，如对手术切口要严格清洗，高压脉冲冲洗系统在冲洗过程中同时有负压吸引，能及时有效清洗碎屑和污水，降低感染风险[4-6]；④人工关节置换术后患者免疫力低下，极易发生感染，因此，病房的环境卫生必须达标，加大消毒力度，降低病房内细菌病毒感染；⑤抗菌药物的大量使用和滥用促进了耐药菌的不断增加，因此，围手术期临床用药要有针对性，根据患者具体情况选择适合的抗菌药物预防，加强围手术期抗菌药物预防性应用管理，一般预防应用人工植入物的骨科手术感染的抗菌药物选用第一、二代头孢菌素；⑥培养非医务工作人员(患者及其家属)的无菌意识，医生或者护士要经常向患者及其家属灌输无菌思想，加强他们的无菌理念，勤换床单被褥，经常通风换气；⑦对患者潜在性感染病灶及基础疾病要及时治疗，尽可能使患者处于健康状态；⑧患者出院时要给予详细医嘱，如有咽炎、感冒、皮肤破损等其他部位感染时要及时治疗。

此外，尽量缩短手术时间，减少手术中出血量，加强手术部位皮肤清洁等都是医务人员要注意的问题[7-8]。

2术后感染的实验室诊断

人工关节置换术后感染的诊断一直没有绝对的标准，目前诊断主要依靠临床表现、实验室检查以及影像学检查等综合因素。

美国感染学会(MSIS)提出新版关节感染诊断标准[9]：①存在1个与假体相通的窦道。②感染假体周围至少2处软组织或关节液中培养分离出一种感染微生物。③以下6项中存在4项：a.血沉(ESR)和CRP(C反应蛋白)升高；b.关节液白细胞计数升高；c.关节液中性粒细胞百分比升高；d.受影响的关节内存在脓液；e.从一处假体周围组织或关节液中培养分离出感染微生物；f.假体周围组织病理学分析在5个400倍高倍镜视野下，每个视野至少见到5个中性粒细胞。但是对于一些低毒性的关节感染，尽管有感染存在，却不能达到该标准。

2.1血清检查WBC以往一直作为关节感染的诊断标准之一，但是其对于低毒性感染不敏感，所以不能作为诊断感染的精确标准；CRP和ESR是传统血清检测指标，术后ESR升高，5～7 d达到峰值，术后3个月基本恢复正常，CRP术后升高，2～3 d达到峰值，2～3 d恢复正常，预测感染更加敏感，ESR和CRP作为非特异炎性指标，会受到很多因素的干扰，但是由于其有无创、简便、廉价和灵敏度高等优点，临床上比较常用。PCT(降钙素原)是近年来被广泛推崇的诊断感染的生化指标，对全身感染具有较高的敏感性和特异性，其与炎性反应范围和程度有关，在诊断关节感染时具有特异性高、敏感性低的特点，这可能与低毒性细菌感染不能引起大量释放有关，单独的PCT并不是良好的诊断关节感染的指标[10]，姚莉等[11]的Meta分析对PCT诊断关节感染的文献做了系统评价，认为PCT具有较高的检验效能，有助于关节感染的早期诊断。白介素-6(IL-6)是在临床上逐渐受到重视的新的感染指标，术后6～12 h达到峰值，48～72 h时迅速下降至正常水平，是更为理想的预测早期感染的指标，可以考虑和CRP联合使用[9]。此外，还可以用病原体抗体检测。

2.2穿刺物检查对关节进行穿刺需要在通过筛查后基本判定感染再进行操作。对关节液检查要进行WBC计数及分类诊断，目前尚无明确标准，许多研究[9]以WBC计数>1 100～4 000个/μL，中性粒细胞比率>64%～80%为标准；滑膜CRP是比血清CRP更可靠的诊断感染标志；用WBC酯酶检测条带检测WBC酯酶，是简便、快速、经济的感染检测方法；β-防御素3(HBD-3)和抗菌肽LL-37显著升高也可以作为感染的一项指标[9]。

2.3微生物检查对外周血、关节液、假体周围组织及假体本身进行细菌培养，作为临床常用的诊断方法，有研究报道如果患者术前患处有窦道形成，通常取窦道分泌物培养，如果没有窦道则行关节穿刺抽液培养，术中则在病灶处取液培养[12]。为防止其他因素导致细菌培养结果不准确，要保证采集标本前至少停用抗菌药物2～3周，且术中要至少采集假体周围3个不同部位标本进行细菌培养，如果炎症程度低，则需要更多样本送检。当患者提前使用抗菌药物或细菌本身营养要求高等因素导致细菌培养呈现阴性结果时，PCR检测对细菌特异性DNA片段检测诊断感染有一定优越性，但是目前还没有在临床推广，还需进一步研究。在术中可以采集假体周围组织送快速冰冻切片检查，但是判断标准还需进一步研究。

目前还有很多诊断感染的方法正在接受评估，如滑膜白细胞酯酶、关节滑液中的CRP检查、荧光原位杂交技术等[13]。

3人工关节置换术后感染的治疗

人工关节置换术后感染一旦诊断成立，要及时进行治疗，不能有侥幸心理等待病灶静止。关于人工关节置换术后感染的治疗，一般分为2个阶段：①移除假体并用抗菌药物浸过的垫片替换，清除感染组织，静脉抗菌药物治疗6～8周，对于难治性病原菌或复杂病例要考虑停抗菌药物2～4周，抽取关节液细菌培养，若阳性结果，则重复清创治疗，根据细菌培养及药敏结果合理选择静脉抗菌药物治疗6周；②若无临床征象或阴性结果，则考虑植入新的假体以及抗生素骨水泥[14]。目前对于细菌培养及药敏结果的分析和抗生素骨水泥的选择是相关医务工作者广泛关注的问题，本文做以下分析说明。

3.1人工关节置换术后感染细菌培养及药敏结果分析关节感染的致病菌多，文献报道显示，近年葡萄球菌感染占首位，关于大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌等感染的报道也在不断增多。

近年来，因为第三代头孢菌素类等广谱抗菌药物的广泛使用，导致感染复杂化，革兰阴性菌呈现快速增高的趋势，甚至成为关节感染的主要病原菌，混合感染也呈现增多的趋势[15-16]。如李丽等[17]在对114例患者分离出145株病原菌中，革兰阳性菌50株，革兰阴性菌90株；张斌等[18]对130份标本进行细菌培养，其中革兰阳性菌50株，革兰阴性菌80株；赵建萍等[19]分离出的986株病原菌中,革兰阳性菌376株，革兰阴性菌545株。此类报道还有很多，均说明革兰阴性菌已占据关节感染的主导地位[17-20]。

多项调查表明，革兰阳性菌敏感性最高的抗菌药物是万古霉素，最低的是青霉素类；革兰阴性菌敏感性最高的抗菌药物是亚胺培南，最低的是青霉素类[21]。万古霉素对葡萄球菌的杀菌作用良好，是严重感染的首选药物[16]，但是万古霉素对肾脏的毒副作用使其临床使用受到一定限制。

临床上抗菌药物的广泛使用和滥用使细菌耐受性增加，有报道，国内人工关节置换术细菌学统计，表皮葡萄球菌占总菌株37.48%，金黄色葡萄球菌占34.59%，85.7%的表皮葡萄球菌和46.7%的金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药，这给关节感染抗菌药物的选择带来了一定的困难[22]。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌对阿米卡星，氨苄西林/舒巴坦，亚胺培南，美罗培南，三、四代头孢耐药率较低，对一代头孢、青霉素类、喹诺酮类、磺胺类复方新诺明和氨基糖苷类耐药率高；阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌对呋喃妥因、复方新诺明、头孢替坦、头孢唑啉耐药率高(鲍曼不动杆菌普遍耐药)；铜绿假单胞菌对头孢吡肟、头孢他啶敏感，对阿米卡星、氨曲南、环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦钠、庆大霉素、妥布霉素、亚胺培南、左旋氧氟沙星耐药率低；葡萄球菌属对万古霉素、呋喃妥因、利福平、阿米卡星、替考拉宁、米诺环素、阿莫西林克拉维酸钾耐药率低，对青霉素、红霉素、克林霉素、四环素、庆大霉素和复方新诺明耐药率高，但是利福平易产生耐药性，呋喃妥因适用于泌尿系统感染，阿米卡星、替考拉宁、米诺环素价格昂贵且毒副作用太大，所以阿莫西林克拉维酸钾和万古霉素是首选药，但还应加强临床监测，因为已经有相关文献提示耐万古霉素的葡萄球菌属，且呈现上升趋势[23-24]，同时，病原菌对亚胺培南也开始产生耐药性[25]。 随着关节感染率和耐药率不断上升，应加强抗菌药物的管理工作，尽可能根据细菌药敏试验结果结合临床选用生物利用度高的抗感染药物[26-28]，在未获得细菌培养和药敏结果时，可以经验用药，但要在对病情全面评估后选择药物，在治疗关节感染时，治疗原则是敏感、有效、足量、及时，密切监测药物效应和不良反应，对严重感染患者可以考虑选择联合用药，提高疗效，延缓耐药菌株发展。

3.2抗生素骨水泥种类的应用分析Bucholz等[29-32]于1970年首次将抗生素复合的骨水泥应用于预防和治疗关节感染，目前该治疗手段已经得到认可，抗生素骨水泥对关节感染的预防和治疗已经起到很大作用，是比较理想的抗菌药物局部给药方法。有报道，抗生素骨水泥治疗关节感染的成功率达95%以上[33]。关于抗菌药物种类的选择一直是人们关注的问题，理想的骨水泥抗生素选择要求抗菌谱广，安全性可靠，有热稳定性，水溶性好、过敏性低等。目前常用的骨水泥有庆大霉素、万古霉素、妥布霉素、亚胺培南等。庆大霉素因为其热稳定性好、过敏性低、廉价易得曾受到青睐，但近年发现其耐药率增加，目前更加倾向于使用万古霉素。为了使抗菌药物骨水泥更加趋于理想化，可以考虑把两种具有互补性的抗菌药物联合使用(联合用药要严格限制，一般适用于一种抗菌药物无法控制的严重感染、混合感染、难治性感染和二重感染等)[34]，如可以将万古霉素和氨基糖苷类抗菌药物联合使用，扩大抗菌谱，还可以增加总的释放量。在目前发表的各项研究中，均未有抗菌药物复合骨水泥后失活或者抗菌谱改变的报告[35]。

骨水泥中添加抗菌药物的剂量是医务工作者所关注的问题，有研究显示，40 g骨水泥中加入1～2 g抗菌药物不会影响骨水泥的强度[36]，但是如果要杀灭有生物被膜包裹的病原菌，安全剂量很难完成，抗菌药物浓度要超过通常剂量的很多倍。有报道，每40 g骨水泥中抗菌药物添加剂量>4.5 g时，骨水泥强度显著减弱，不适合做假体固定；而每40 g骨水泥中加入1 g万古霉素和3.6 g妥布霉素对于局部治疗作用好[37]。有研究者向40 g骨水泥中加入8 g后，骨水泥粘度下降，难以成团，很难制作稳定牢固的占位器；而每40 g骨水泥中加入2 g万古霉素是可以接受的最安全的浓度[32]；水剂抗菌药物可明显降低骨水泥机械强度，临床上不建议采用。

近年来还有关于骨水泥抗生素链珠的报道[38]，骨水泥抗生素链珠只用作抗菌药物缓释载体，无需考虑太多关于抗菌药物对骨水泥强度的影响，能较大浓度混入抗菌药物，提高局部抗菌药物浓度，去除负压引流装置时即可一次性取出，提高了治疗效果，值得在临床上推广使用。

抗生素骨水泥可以有效杀灭黏附在假体表面的细菌，避免了全身性的毒副作用，是人工关节置换术后感染有效且被广泛使用的方法，但是现在也面临很多挑战，如由于临床上对抗菌药物的广泛使用和滥用，抗菌药物的耐药性逐渐增加，所以研究新的安全有效的抗菌药物是一项艰巨的任务。

3.3关节感染治疗存在的重要问题人工关节置换术后感染的治疗还存在很多问题亟待解决：①临床研究证实，假体植入手术使用抗菌药物很难达到预期效果，因为细菌会很快在假体上粘附并产生胞外粘质类物质，形成生物膜，生物膜对抗菌药物有很强的抵抗力，且对自身免疫系统可产生一定的攻击性，虽然有人提出了用超声、冲击波、涡旋、电流等破坏生物膜，但还是给人工关节置换术后感染治疗带来很大困难[39-40]；②细菌耐药性的产生是因为近年来抗菌药物的广泛使用和滥用，造成细菌耐药，为临床选择抗菌药物增加了难度。

4讨论

对于人工关节感染的诊断和治疗还存在相当大的难度，医务工作者要了解感染的危险因素，提高无菌意识，尽可能地避免感染；要避免滥用抗菌药物，尽可能按照相关规定合理使用，最大限度地减缓病原菌耐药性增长；对于抗生素骨水泥的选择，要参照相关资料，选择抗菌谱广、安全性可靠、有热稳定性、水溶性好、过敏性低的抗菌药物，按照一定剂量严格操作使用。

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Research progress of prevention,diagnosis and treatment in the infection after artificial joint replacement

ZHANG Xin1,LI Hui-juan1,2,ZHOU Liang1,WANG Ming-mei1,WANG Xin-hui1,WEI Jin-fei1,LIU Gui-yang1,LI Chun-ping2

(1.Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China;2.Department of Pharmacy,the First Hospital of Handan,Handan 056000,China)

[Abstract]The patients will bear huge body burden and economic pressure if the infection of artificial joint,the most serious complication after artificial joint replacement,occurred.Besides,the diagnosis and treatment of artificial joint infection are difficult,and a large number of antibacterial agents can result in the growth of bacterial resistance. Therefore,it is important to understand the risk factors for infection in artificial joint replacement,take timely preventive measures,clear the contents of the laboratory diagnosis,and reasonably choose antibacterial agents which are in strict accordance with the results of bacterial culture and drug sensitivity test to avoid increasing the drug resistance rate. In addition,the application of antibiotic-loaded bone cement has also been focused. In this paper,some brief points which are aiming at these problems are reviewed.

Key words：Infection of artificial joint;Risk factors;Bacterial culture;Drug sensitivity test;Antibiotic-loaded bone cement

收稿日期：2015-08-13

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605030