我院常见超说明书用药情况及分析

解放军第三零二医院（100039）谢进 冯飞飞 于珊珊 潘一敏 何惠芳

药品说明书包含药品有效性、安全性的重要科学数据、信息和结论，在临床药物治疗过程中发挥着不可或缺的作用，是指导临床医师开具处方、安全合理使用药物的重要依据。

美国卫生系统药师协会将超药品说明书用药(unlicensed uses, off-label uses,unlabeled uses)定义为临床使用药品的适应证、给药方法或用药剂量不在具有法律效力的说明书之内，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不符的情况，又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法[1]。超药品说明书用药通常是经过广泛研究、已有大量文献报道的用法。

目前在临床治疗中常常出现医师所开具处方超出药品说明书中规定的适应证、用法用量等现象，由此引发了一系列问题。本文拟就我院超说明书用药情况进行分析，以促进合理用药。

1 资料与方法

从我院临床药学工作站系统收集2014年1月～6月住院患者的不合理用药医嘱，结合医院信息系统（HIS）和临床实际情况，对超说明书用药情况进行分析。

2 超说明书用药情况分析

2.1 葡萄糖酸锌片用法用量超常规剂量 葡萄糖酸锌片（75mg）用法用量：说明书为每次1片，每日3次，医嘱为每次5片，每日2次。治疗肝豆状核变性，依据2012欧洲肝脏研究会肝豆状核变性(Wilson病)的诊治指南，以锌元素计，成人150mg，每日3次。儿童（体重小于50kg）75mg，每日3次。

肝豆状核变性(Wilson disease，WD)是一种与铜代谢障碍相关的常染色体隐性遗传病，常见表现为神经系统损害、慢性肝病、和精神障碍。成年人多数以神经系统损害为主要表现，且以神经精神症状为主要表现者的平均发病年龄高于以肝损害为主要表现者。儿童期发病者较常见的是肝脏损伤。

目前青霉胺仍被认为是治疗WD最有效的口服药物，有研究表明小剂量青霉胺与大剂量锌制剂联合应用，解决了青霉胺不宜用于治疗以神经系统症状为主要表现的患者的难题[2]。

锌制剂可诱导肠道黏膜上皮细胞和肝脏金属硫蛋白合成增加，金属硫蛋白对铜有较高的亲和力，肠道上皮细胞金属硫蛋白增加可阻止肠道黏膜绒毛上皮细胞转运铜入血。肝脏中增加的金属硫蛋白可与铜结合成为非毒性状态。锌盐与青霉胺相比，其不良反应较少，因长期治疗首选锌制剂。近年来锌盐治疗本病的报道日渐增多。总体的特点是发挥作用慢，大概需要6个月，但不良反应相对较少[3]。

2.2 维生素B6片大剂量口服用于回乳 维生素B6片说明书用法用量成人一日10～20mg，儿童5～10mg。医嘱为每次200mg，每天3次，用于产妇回乳。

对于引产后、要求中止哺乳及产后不宜哺乳的妇女，传统的方法是口服或肌肉注射雌激素回乳，但是由于该药副作用多，患者不易接受。对220例要求断乳及产后不宜哺乳、引产后妇女采用维生素B6片口服，每次口服200mg，每片10mg，每天3次，效果明显，3d后乳汁即停止分泌，回乳成功率达100%[4]。

维生素B6回乳的作用机制可能是在氨基转移及脱羧中起着辅酶作用，增加下丘脑多巴向多巴胺的转化率，多巴胺可能是催乳素抑制因子[5]。

2.3 注射用胸腺法新的用法用量超常规剂量 注射用胸腺法新说明书用法用量每次1.6mg，每周2次，3～4d一次。医嘱为每次1.6mg，隔日一次，用于成人免疫力低。医嘱用药频率高于说明书用法。

胸腺法新是一种细胞免疫增强剂，可促进T细胞及自然杀伤细胞的分化与成熟，并可促进病毒感染细胞表达病毒抗原，有利于HBV感染的清除[6]。张宇明[6]等应用胸腺法新联合重组人干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎，胸腺法新1.6mg，前4d，1次/d，皮下注射，之后每周2次，连续用6个月。结果发现重组人干扰素α-2b联合胸腺法新治疗慢性乙型肝炎具有抑制乙肝病毒复制和改善肝功能等功效，两者联合应用可作为治疗慢性乙型肝炎的一种治疗方案，值得在临床推广。

2.4 盐酸氨溴索注射液用法用量超常规剂量 盐酸氨溴索注射液说明书用法用量是成人及12岁以上儿童，每天2～3次，每次15mg，慢速静脉输注，严重病例可以增至每次30mg。医嘱为每次30mg，每日4次，用于手术后肺部并发症的预防性治疗。

盐酸氨溴索属于多糖纤维分解剂，能分解糖蛋白的多糖纤维部分，使其断裂致痰液黏稠度降低，并可增加支气管腺体的分泌，刺激肺泡表面活性物质生成，增加浆液腺的分泌，以利于支气管上皮的修复，改善纤毛上皮黏液层的运输功能，同时可使抗菌药物进一步渗入痰液中，使痰液稀释，易于咳出。

近年来，大剂量盐酸氨溴索的主要研究开始集中于大型手术前、后预防肺部的并发症。越来越多的研究发现，对需行上腹部或胸部手术的高危患者，术前给予大剂量氨溴索（1g•d－1）干预的确能减少急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和其他肺部并发症的发生。因此，盐酸氨溴索有望成为高危患者外科术前常规用药[7]。

盐酸氨溴索的促进肺部活性物质生成及抗氧化的作用必须要达到一定的血药浓度（50～100μmol•L－1）[8]后才能显现，并且呈剂量依赖性，大剂量盐酸氨溴索还可以通过阻断磷脂酶抑制巨噬细胞膜的钙离子通道减轻肺氧化损伤。这可能是大剂量应用盐酸氨溴索时可以发挥明显肺保护功能的主要原因，但具体作用的分子生理机制仍不清楚，仍需要进一步研究阐明。

另外，盐酸氨溴索应用于预防术后并发症时的使用剂量及给药时间无统一标准，给药剂量从30mg•d－1到1000mg•d－1不等，使用依据不充分。国内外关于盐酸氨溴索使用剂量的研究结果并不统一，也有许多大剂量应用盐酸氨溴索时并未显示出更好治疗结果的相反报道。因此盐酸氨溴索超说明书用法用量以外的使用需慎重对待，在无规范指南指导下的应用更应参照大量的权威文献报道并密切关注、严格论证[9]。

2.5 云南白药胶囊用法用量超常规剂量云南白药胶囊说明书推荐用法用量每次0.25～0.5g，每日4次，医嘱为每次0.5g，每日6次，用于上消化道出血。

上消化道出血是门脉高压的常见并发症，病死率达22%～84%[10]。当门静脉压力增高后，使食管下端静脉及胃底静脉曲张，又由于有肝功能损害导致凝血机能障碍，出血多不易停止，临床表现常为呕血和柏油样便等上消化道出血症状。上消化道出血是肝炎肝硬化患者致死的主要原因之一。积极的内科治疗是极其关键的。

云南白药对于多种出血性症状有明显的治疗效果，能够加速止血、缩短病程。其药理作用主要是缩短凝血时间和出血时间，云南白药能使凝血酶原时间缩短，增加凝血酶原的含量，并能诱导血小板的聚集和释放[11]。

吴裕文[12]等采用云南白药联合生长抑素治疗上消化道大出血。根据患者的实际情况，每间隔4～6小时将剂量为0.1g的云南白药粉加水调制为稠糊状，口服，如患者口服有困难则通过胃管注入给药，直到出血停止。结果发现，对急性上消化道大出血患者使用生长抑素联合云南白药进行治疗有着突出的临床效果，值得临床推广。

许秋霞[13]等采用云南白药混合冰生理盐水辅助治疗上消化道出血。取云南白药胶囊10粒，弃去胶囊外衣，与冰生理盐水100ml充分溶解后由胃管内注入。一般每1～2h一次，每次30ml，直至出血停止。胃管内注入云南白药冰生理盐水，止血迅速，疗效确切，可缩短出血时间，减少出血量，且在临床应用过程中，未发现有副作用，是治疗消化道出血简单、方便、安全、有效的方法和药物之一。

2.6 利可君片用法用量超常规剂量 利可君片说明书推荐用法用量每次20mg，每日3次，医嘱为每次40mg，每日3次，用于降低外周血细胞分布异常的不良反应。

张鸿飞[14]等研究慢乙肝患者使用聚乙二醇a干扰素和a干扰素治疗期间应用利可君治疗是否降低外周血细胞分布异常及提高患者的抗病毒的应答率。加用利可君片20～60mg/次，1～3次/d，结果发现加用利可君后可减少干扰素治疗过程中出现的血小板下降的趋势。

利可君为半胱氨酸的衍生物，口服后在十二指肠与蛋白结合成可溶性物质迅速被肠所吸收。利可君是促进白细胞增生良药，在预防和治疗白细胞和血小板减少症有一定的疗效。

3 结论

药物的应用在临床实践中不断发展，新的用药指南和专家共识不断出现，但是由于药品说明书更新较慢，无法反映最新的学术进展，使临床超说明书用药已经不可避免。对此，我国目前尚无明确立法和统一的管理。仅广东药学会于2010年3月发布了《药品未注册用法专家共识》，但学会发布的专家共识或治疗指南仍然不具备法律效力。

FDA于1982年表明了“药品说明书之外用法”的立场，表示“不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，若为了患者利益，无欺骗行为，有专家意见或临床对照研究支持，那么“药品说明书之外的用法”则是合理的。美国医院药师协会于1992年也发表了声明，指出“说明书之外的用法”在很多情况下代表了患者最需要的治疗方式，认为“医生治疗措施的决定应与患者需要一致”，否则，患者获得治疗的权利将被限制。

为了规范我院超说明书用药行为，本文结合我院2014年上半年超说明书用药情况，查阅相关文献资料和指南，进行用药合理性分析，为我院规范化管理超说明书用药提供参考。医师在使用超药品说明书用法时，应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险，此时应该让患者签署知情同意书。