糖皮质激素吸入治疗对COPD急性加重期患者血清和痰液中细胞因子的影响

刘本洪, 周　宁, 孙明祥, 于　佳, 高松凤

(山东省东营市人民医院 呼吸内科, 山东 东营, 257091)



糖皮质激素吸入治疗对COPD急性加重期患者血清和痰液中细胞因子的影响

刘本洪, 周宁, 孙明祥, 于佳, 高松凤

(山东省东营市人民医院 呼吸内科, 山东 东营, 257091)

摘要:目的探讨糖皮质激素吸入治疗对慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者血清及痰液中白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的影响。方法91例COPD急性加重期患者随机分为激素组45例和非激素组46例，均给予常规治疗。激素组加用布地奈德吸入治疗。选取体检正常者45例设为对照组，比较3组IL-8、TNF-α水平及肺功能相关指标。结果激素组总有效率93.33%，显著高于非激素组的78.26%(P<0.05)。激素组与非激素组治疗前后血清IL-8、TNF-α水平均显著高于对照组(P<0.01)，第1秒用力呼气量(FEV1)/预计值、FEV1/用力肺活量(FVC)显著低于对照组(P<0.01)。治疗后，激素组与非激素组血清及痰液中IL-8、TNF-α水平较治疗前显著下降(P<0.05或P<0.01)，而FEV1/预计值、FEV1/FVC显著升高(P<0.01)，且激素组改善幅度显著大于非激素组(P<0.05或P<0.01)。结论吸入糖皮质激素可有效提高COPD急性加重期患者的临床疗效，降低血清及痰液中IL-8、TNF-α水平，减轻炎症状态，改善肺功能。

关键词:糖皮质激素; 慢性阻塞性肺疾病; 白细胞介素-8; 肿瘤坏死因子-α; 肺功能

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见呼吸系统疾病，以气流受限不完全可逆为主要特征，且气流受限呈进行性进展[1]，其发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为与肺组织和气道慢性炎症反应有关[2]。研究[3]表明，高易感性人群受到感染、空气污染、吸烟等因素刺激后，气道、肺实质和肺血管会出现慢性炎症，导致中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞活化，从而释放白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白三烯B4(LTB4)等炎症介质。吸入型糖皮质激素具有起效快、直接作用靶器官、不良反应少等特点，可缓解肺通气，阻止气道阻塞进行性加重，有望成为替代全身性激素治疗COPD急性加重期的重要药物[4]。本研究探讨了糖皮质激素对COPD急性加重期患者血清及痰液中细胞因子的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年8月—2015年8月东营市人民医院收治的COPD急性加重期患者91例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]中COPD诊断标准，排除标准: ① 有癌症、心力衰竭、高血压、肾功能不全、胶原血管疾病等严重疾病; ② 近1个月内使用过皮质类固醇、β2受体兴奋剂和茶碱; ③ 有过敏性疾病史。将患者随机分为激素组45例和非激素组46例，激素组男25例，女20例；年龄46～78岁，平均(66.4±10.4)岁；病程3～36年，平均(18.6±3.5)年；血白细胞>10×109/L者18例；合并呼吸衰竭20例，肺源性心脏病(肺心病)14例。非激素组男27例，女19例；年龄43～76岁，平均(65.6±10.3)岁；病程4～38年，平均(18.2±3.3)年；血白细胞>10×109/L者17例；合并呼吸衰竭19例，肺心病17例。2组性别、年龄、病程比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性。同时选取东营市人民医院体检正常者45例为对照组，近3个月内无感染性疾病，其中男28例，女17例；年龄42～79岁，平均(66.7±10.5)岁。对照组性别、年龄与COPD患者无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法：2组均给予抗感染、氧疗、胆碱能受体阻滞剂、β2受体兴奋剂、茶碱类药物及静脉滴注糖皮质激素(甲强龙，40 mg/次，1次/d)等常规治疗。激素组在此基础上加用雾化吸入布地奈德，1 mg/次，3次/d。2组均连续治疗7 d。1.2.2标本采集与测定：治疗前后，分别采集激素组与非激素组血样及痰液，对照组仅采血1次。血样采集：抽取空腹肘静脉血2 mL，置于干燥无抗凝管内，离心10 min, 3 000 r/min, 留取血清置于-70℃冰箱内保存待测。痰液采集：若患者痰少，采用高渗盐水进行导痰。以深咳痰液>2 mL为标准，将痰液置于离心试管内采用盐酸盐进行稀释，用力振荡2 min后涡旋振荡2 min, 提取上清液置于-70 ℃冰箱内保存、待测。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测IL-8、TNF-α水平，试剂盒购自美国Sigma公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3肺功能测定：采用意大利科时迈PONY FX便携式肺功能仪检测对照组及激素组与非激素组治疗前后的第1秒用力呼气量(FEV1)占预计值百分比、FEV1占用力肺活量(FVC)比值。

1.3观察指标

观察激素组和非激素组临床疗效及不良反应，治疗前后血清、痰液中IL-8、TNF-α水平变化，以及FEV1/预计值、FEV1/FVC等肺功能指标变化，并与对照组比较。根据气促、咳嗽症状缓解情况，肺部哮鸣音与喘憋症状持续时间等将疗效分为临床缓解、有效及无效[6]。

2结果

2.1激素组与非激素组临床疗效与不良反应比较

激素组临床缓解20例、有效22例，无效3例，有效率93.33%(42/45)；非激素组临床缓解17例，有效19例，无效10例，有效率78.26%(36/46)。激素组总有效率高于非激素组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组均未发生明显不良反应。

2.23组IL-8、TNF-α水平比较

治疗前，激素组与非激素组血清及痰液中IL-8、TNF-α水平比较无显著差异(P>0.05)，但血清中IL-8、TNF-α水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01); 治疗后, 2组血清及痰液中IL-8、TNF-α水平均较治疗前显著下降(P<0.05或P<0.01)，且激素组降低幅度大于非激素组(P<0.01), 但血清水平仍高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

与治疗前比较, *P<0.05, **P<0.01; 与非激素组比较, ##P<0.01; 与对照组比较, △△P<0.01。

2.33组肺功能相关指标比较

治疗前，激素组与非激素组FEV1/预计值、FEV1/FVC比较无显著差异(P>0.05), 但均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，2组均较治疗前显著升高(P<0.01)，且激素组升高幅度大于非激素组(P<0.05或P<0.01)，与对照组比较，差异仍有统计学意义(P<0.01)。见表2。

与治疗前比较, **P<0.01;

与非激素组比较, #P<0.05, ##P<0.01;

与对照组比较, △△P<0.01。

3讨论

COPD是一种慢性感染性疾病，根据病程可分为急性加重期和稳定期。美国一项研究[7]统计，COPD每年可致11万人死亡，50万人住院，医疗费用高达180亿美元。目前，临床主要采用糖皮质激素、支气管扩张剂、机械通气、氧疗、呼吸兴奋剂等方式治疗COPD，其中糖皮质激素应用最为广泛。COPD全球倡议[8]指出，全身性糖皮质激素可作为COPD急性加重期的有效药物，但长期反复使用可引起严重不良反应。而吸入型糖皮质激素给药剂量小，且局部药物浓度高，能有效改善肺通气，降低稳定期肺泡灌洗液中IL-8水平[9]。

COPD与肺部对有害颗粒或气体的慢性异常炎症反应密切相关。气道、肺实质及肺血管慢性炎症为COPD发生的主要病理基础，参与的炎性细胞主要包括中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞等[10]。作为细胞间信号传递分子，IL-8、IL-10、TNF-α、LTB4等炎症介质调节并介导慢性炎症反应，通过相互调节、相互诱导分泌在炎症病理过程中形成细胞因子网络。IL-8是细胞趋化因子家族中的主要成分，可由上皮细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维母细胞及多种肿瘤细胞合成与分泌。研究[11]已证实，COPD患者IL-8水平高于正常人，且急性加重期升高更为显著。Crooks等[12]发现，COPD急性发作期患者痰液中IL-8水平升高，且与中性粒细胞活化的标志物髓过氧化物酶具有正相关性，提示IL-8参与中性粒细胞的趋化与激活过程。TNF-α是一种重要的炎症因子，主要由活化的单核/巨噬细胞产生，可通过促进中性粒细胞释放及其细胞外蛋白分解作用来增强炎症反应和组织纤维化[13]。吸烟、粉尘、空气污染等因素均可损伤支气管上皮细胞，增加TNF-α分泌，促使炎症细胞趋化，从而引起气道结构破坏。此外，TNF-α还可诱导IL-8转录、表达、合成与释放，促使其升高。聂晓红等[14]发现，感染、缺氧是COPD的重要影响因素；TNF-α和瘦素可能参与COPD营养不良的发生。

本研究结果显示，COPD急性加重期患者血清IL-8、TNF-α水平显著高于对照组，与刘海等[15]研究结果一致，考虑与COPD患者长期存在慢性炎症有关。激素组临床总有效率高于非激素组，且未发生明显不良反应，提示在常规治疗基础上加用糖皮质激素吸入治疗安全有效，与唐海成等[16]报道一致。治疗后，激素组与非激素组血清

及痰液中IL-8、TNF-α水平较治疗前明显下降，而FEV1/预计值、FEV1/FVC明显升高，且激素组降低及升高幅度均大于非激素组，这些结果均表明吸入糖皮质激素可有效、快速降低COPD急性加重期患者血清及痰液中IL-8、TNF-α水平，改善肺功能，为糖皮质激素在COPD中的应用提供了更多理论依据，同时提示肺功能的改善可能与吸入糖皮质激素抑制体内IL-8、TNF-α水平有关。

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The effect of inhaled glucocorticoid therapy on levels of cytokines in serum and sputum of patients with acute exacerbation of the chronic obstructive pulmonary disease

LIU Benhong, ZHOU Ning, SUN Mingxiang, YU Jia, GAO Songfeng

(DepartmentofRespiration,ThePeople′sHospitalofDongying,Dongying,Shandong, 257091)

KEYWORDS:glucocorticoid; chronic obstructive pulmonary disease; interleukin-8; tumor necrosis factor-α; pulmonary function

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the effect of inhaled glucocorticoid therapy on levels of interleukin-8 (IL-8) and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in serum and sputum of patients with acute exacerbation of the chronic obstructive pulmonary disease (COPD). MethodsA total of 91 patients with acute exacerbation of COPD were randomly divided into hormone group (n=45) and non-hormone group(n=46), both with conventional treatment. The hormone group was applied with inhaled budesonide regimen additionally. Another 45 healthy participants were enrolled as the control group. The levels of IL-8, TNF-α, and lung function indicators were compared. ResultsThe overall effective rate was 93.33% in the hormone group, which was significantly higher than 78.26% in the non-hormone group (P<0.05). The hormone group and non-hormone group had higher serum levels of IL-8 and TNF-α, but lower forced expiratory volume in 1 second (FEV1)/predicted and FEV1/forced vital capacity(FVC), compared with those in the control group (P<0.01). Levels of IL-8 and TNF-α in serum and sputum were decreased in hormone group and non-hormone group after treatment (P<0.05 orP<0.01), and were significant lower in hormone group than those in non-hormone group (P<0.05 orP<0.01). FEV1/predicted and FEV1/FVC were increased in hormone group and non-hormone group after treatment (P<0.01), and were significant higher in hormone group than those in non-hormone group (P<0.05 orP<0.01). ConclusionThe inhaled glucocorticoid therapy can effectively reduce the levels of IL-8 and TNF-α and improve the pulmonary function of patients with acute exacerbation of COPD.

收稿日期:2015-12-16

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11525469)

中图分类号:R 441.8

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)11-032-03

DOI:10.7619/jcmp.201611010