老年衰弱综合征的相关研究进展

庞乐　张绍敏　吴锦晖



老年衰弱综合征的相关研究进展

庞乐张绍敏吴锦晖

全球老龄化不断加速,初步统计到2050年>65岁的老年人口将达到20亿,这些老年人中普遍存在着认知障碍、失能、抑郁、衰弱、跌倒等老年综合征。老年综合征严重影响老年人整体健康和预后,给公共卫生、医疗保健和家庭护理带来巨大挑战。这就需要老年工作者针对老年人群实施必要措施,力争那些处于最大风险的人群能够得到及时和必要的干预和帮助。本文针对衰弱综合征进行综述。

1　衰弱的定义

衰弱综合征,被定义为是一种与年龄相关的、对环境因素易损性增加的老年综合征,其特征是生理储备的减少,健康缺陷的累积,使机体维持自稳态的能力减退。它可影响多种器官系统,使机体由较小的损害(如新药、较小的感染、较小的手术等)导致显著的和不成比例的健康状况的改变,例如生活从自理到依赖他人,从能动到不能动,从姿态稳定到倾向于跌倒,或者从头脑清楚到精神错乱。衰弱的老年人,相对健康老年人更容易出现失能、住院时间延长、医疗负担加大、合并症增加及死亡。衰弱综合征在老年人中比较普遍,25%～50%的>85岁老年患者存在衰弱[1]。衰弱概念涉及生理、心理和社会领域,包括了营养状态、身体活动、移动、能量、力量、认知、情绪和社会联系和支持。

衰弱作为独立因素,不同于共病和失能,但又与其相互重叠。许多衰弱的个体是失能的,但不是所有失能的个体都是衰弱的。仅有2种或者更多的临床疾病的诊断,本身不能鉴别易损性老年群体哪些是共病,哪些是衰弱。当共病状态恶化、没有被充分的治疗和(或)出现更多的疾病累积时,这些患者可能发展成衰弱的个体[2]。共病和失能是重要的混杂因素,因此在评估衰弱时需仔细关注。很多研究显示,衰弱与共病、失能的重叠越频繁,则衰弱程度越严重。

2　衰弱的评估

2.1表型衰弱衰弱评测还没有统一的标准,目前最常使用的是表型评测[3],通过5个变量来确定衰弱表型:行走速度下降、无力、躯体活动降低、疲劳感和不明原因的体质量下降。每个项目评测异常得1分,正常得0分,通过计算5个项目的总评分来具体判断衰弱情况。3～5分为衰弱;1～2分为衰弱前期;0分为健康。

然而,表型评测没有包括认知损害、失能、社会环境、抑郁和营养因素等变量。为了扩展衰弱的表型至认知和情绪领域,一些学者提出了多重领域的表型评测,如格罗宁根衰弱评估量表(groningen frailty indicator, GFI)、埃德蒙特衰弱量表(the Edmontan frail scale, EFS)等[4]。有学者还对表型衰弱的评测予以简化,例如:FRAIL评分采用问卷式调查[5],在临床容易实施、可复制;SOF简化了衰弱的定义,最适合在繁忙的诊所使用[6]。

2.2衰弱指数(FI)FI基于危险累积理论,是CSHA研究中被开发的一种用于调查加拿大老年人群痴呆的流行病学和疾病负担的模型[7]。最初提出的是用92个变量计算FI:其涵盖了症状、失能、疾病和实验室检查结果等变量。另有其他研究中,计算FI的缺陷变量被缩减至30个[1],且证明其预测的效力没有减弱。

FI支持自稳态储备减少的观点,即虽然每个缺陷没有明显或者紧迫的死亡威胁(例如听力损害),但缺陷累积可以增加死亡的风险。这个观点与易损性增加造成自稳态失衡的衰弱观点相一致。更为重要的是,缺陷累积模型表达了衰弱分级的理论:通过缺陷累积的进展,缺陷中的每1项都有相似的权重在FI的数学模型中去分级衰弱,而非判断衰弱的有无。依据老年综合评估量表(CGA)得出FI(FI-CGA),可将临床衰弱综合征分级:0～7分为轻度;8～13分为中度;>13分为重度[8]。另外,有相等权重的缺陷数量,作为一种累积性易损性的评价工具,与不良后果有关。FI预测不良健康后果的能力非常高，例如住院率和死亡,尤其是当缺陷的数量>30种时,其预测死亡的效能高于表型评估[9]。FI没有将衰弱从失能和共病中区别开来,而是将三者或者其相关的缺陷包含在内。连续的FI对中等和严重衰弱的鉴别力优于表型模型分类[10]。然而该模型评测需要专业的老年医学专家制定评估计划,并由专业的人员实施具体的评估,比较耗时,限制了其在临床的应用。而且这些FI变量的权重问题还需要进一步考量[11],哪些缺陷比其他缺陷更可能与不良后果相关,需要继续研究。

3　衰弱的发病学

3.1衰弱相关的危险因素大量的研究显示,种族、较多数目的共病、生活方式、低营养状况、抑郁和肌少症是造成衰弱的危险因素,这些因素或独立、或协同地影响衰弱的进展[12]。

3.1.1种族:衰弱在不同人种之间发生率不同,这可能归结于筛查衰弱的原则的不同。有研究强调了人种对衰弱的影响:在墨西哥裔的美国人中衰弱的发生率为4.3%,高于欧洲裔的美国人(使用表型衰弱评测)[13]。

3.1.2营养:较低的营养摄取也被认为是促进衰弱进展的重要的生物学机制。研究发现每日摄入热能<21 kcal/kg与衰弱相关[14],较差的营养评分独立于能量的摄入,也显著地增加衰弱的风险。

3.1.3共存疾病:在前瞻性的纵向研究中,Woods等[15]发现,合并存在心血管病病史、休克、骨折、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和关节炎的患者,显著增加3年内衰弱事件的风险。

3.1.4情志:社会孤独、感到寂寞和缺乏能量都能增加衰弱的风险和社会失能的进展,但是这些因素很少在临床作为干预的对象进行研究[16]。

3.1.5肌少症:肌少症定义为肌肉量和力量的下降,可以在>50岁的个体中快速的发生,目前已经被证实是衰弱的核心要素之一[16]。Vanitallie[17]描述了肌少症对于老年衰弱综合征患者的影响:肌少症和内脏蛋白的消耗与老年人衰弱的进展紧密相关。Cesari等[18]的研究证实了肌肉密度和肌肉比例和脂肪的面积与衰弱有关。

3.2衰弱的病理生理大量研究报告显示,慢性炎症、免疫激活、凝血活性和代谢改变等病理生理过程在衰弱综合征的发病中发挥作用。

3.2.1炎症与衰弱:慢性炎症直接或者间接地通过其他生理系统例如肌肉骨骼、免疫和血液系统,导致衰弱综合征。白介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞作为炎症的标志物,相比同龄的正常对照者,在衰弱个体中明显增加。IL-6可以直接导致衰弱或者引起其主要的症状(肌肉量减少等)[19]。最近的研究显示衰弱与CD8+/CD28-T细胞和CCR5+T 细胞增加有关[20]。横断面的CHS研究显示,衰弱相对非衰弱个体,CRP水平显著增加[21]。然而另有IL-6水平与衰弱事件流行相关性调查的不一致结果,使用抗炎剂产生抗炎效果,但与减少衰弱事件之间没有相关性[22],这说明可能还存在其他的衰弱发病机制,需要进一步研究证实炎症信号对于衰弱生物学和生理学标志物的影响。

3.2.2激素改变与免疫激活:激素的改变和免疫激活是导致衰弱的重要理论之一。低水平的激素合成与多系统衰老和造成的衰弱紧密相关。Cappola等[23]的研究显示,有合成激素缺陷者,相比正常对照者,更可能成为衰弱个体,并且合成激素缺陷是衰弱的强力预测指标。胰岛素样生长因子(IGF-1)和性激素随着年龄的增加而下降,一项PUTS横断面研究显示低血浆IGF-1水平与至少4～9种的衰弱身体和心理的标志物有关[24]。加拿大的一项纵向研究通过4～7年随访发现,低水平睾酮与衰弱相关[25]。新喋呤增加(一种免疫激活的标志物被巨噬细胞和单核细胞所调节),独立于IL-6,与社区老年人衰弱相关[26],显示免疫激活可能通过潜在加速慢性炎症而导致衰弱。

3.2.3凝血活化与衰弱:凝血标志物如D-dimer,Ⅷ因子,纤维蛋白原和纤维蛋白溶解信号,是重要的衰弱发展的重要生理学机制[27-28]。

3.2.4代谢改变与衰弱:既往有研究发现胰岛素抵抗(IR)与衰弱的许多临床标志物相关,例如骨骼肌无力,身体失能和认知损害[29]。

3.2.5衰弱的分子机制:在细胞水平,累积氧化激活损害,作为一种因果通路导致了衰弱[30]。生活方式和环境因素增加了活性氧(ROS)生成,导致基因表达改变和DNA、蛋白质和脂肪的破坏,促进细胞水平的坏死和凋亡,最终引起衰弱[31]。

染色体末端的丢失,伴随细胞分裂和蛋白质生成的改变,与老年人生理衰退有很强的相关性,Cawthon等[32]研究发现衰老个体死亡率与端粒的减少有关。但是最近一项横断面调查却发现,FI与端粒的长度之间并没有相关性[33]。研究者指出,尽管端粒的长度可能作为一种细胞衰老的生物学标志物,但端粒与衰弱的相关性,还需要进一步分子学基础研究。

4　衰弱与多系统疾病的患病及不良预后相关

正常情况下,通过脑、免疫系统和内分泌系统的协调使肌肉细胞的形成、肥大和蛋白丢失之间达到一种平衡。然而,不良的神经、内分泌和免疫的衰弱要素,有潜在扰乱这个平衡并加速肌少症进展的能力。在过度活跃的炎症反应中,IL-6、TNF等过度活化肌肉的分解代谢,导致肌肉量和力量的减少和相关机能的减退引起肌少症[34],并可进一步加速慢性疾病的进展而造成失能。

前瞻性调查研究证实了衰弱增加发生谵妄(OR=8.5, 95%CI:4.8～14.8)和随后生存率下降的风险(衰弱合并谵妄平均生存期88 d,非衰弱患者合并谵妄平均生存期359 d)[35]。

在一项衰弱与心血管病的相关性调查中,Afilalo等[36]发现,衰弱在心血管病患者中发生率是25%～50%。在这些人群中,相比没有衰弱的患者,心衰患者和接受侵入性治疗患者有较高比例出现衰弱和较差的预后。

另1项衰弱与COPD研究中,Galizia等[37]通过12年随访发现,使用衰弱评分能显著预测COPD患者的死亡。

免疫系统衰退导致系统生理的失调而引起衰弱,衰弱与免疫系统恶化存在相关性。在HIV队列研究中显示,衰弱与死亡和加速的免疫功能衰退有显著的相关性[38]。衰弱与流行性感冒和肺炎球菌性疫苗抗体反应损害有关,这可以解释老年人群接种疫苗只有适度的临床效果。另外,衰弱还显示了其在恶性妇产科肿瘤术后并发症的预测能力[39],并能较好预测老年严重结直肠癌接受化疗的死亡[40]。

基于以上相关性,衰弱评估可以作为多系统疾病的危险筛查工具,通过针对衰弱的目标干预,可显著改善疾病预后和提高患者生活质量。例如,衰弱可用于老年心血管病的危险评估,可以预测包括心脏手术在内的患者的患病和死亡;衰弱可以作为一种整体免疫功能下降的临床标志物;通过衰弱筛查,明确哪些人群处于普通感染和其并发症的风险;衰弱还可用于老年癌症患者的死亡预测和化疗药物毒性反应的危险分层;此外,衰弱评测还可预测术后并发症增加,在临床上可作为老年人术前评估的危险评测工具。

5　衰弱的干预

衰弱是一种多因素的状态,多学科多领域和个体化的治疗,将是最佳的衰弱防治措施。目前临床上已开展了包括改变生活方式、运动、营养、药物治疗、基于CGA的多学科干预等措施,并初步显示了一定的干预效果。

5.1针对危险因素的干预有血管健康饮食、身体活动、戒烟限酒、体质量控制,控制和防治生物学的、社会经济的和环境的应激源,可延缓衰弱的进展。

5.2运动干预运动对于脑、免疫系统、内分泌系统和骨骼肌肉系统产生生理的效应。针对衰弱老年人进行运动干预、力量和平衡训练可以成功地增加肌肉力量和功能,使长期看护中的衰弱老年人运动功能得到改善。

5.3营养干预是另一种非药物的调整,其措施包含了:纠正营养缺乏、微营养和强调衰弱综合征的体质量的减少。然而还缺乏证据支持这种措施的有效性。

5.4药物治疗血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)已经证实可以改善骨骼肌肉的结构和生物化学功能,证据显示ACEI可以停止或减缓老年人肌肉力量的减退,提高运动储备和生活质量[41]。睾酮能改善肌肉力量,但是增加心血管和呼吸系统的不良后果[42]。低浓度的维生素D与衰弱相关,可以改善神经肌肉的功能。维生素D可能减少老年人跌倒的次数,联合钙剂更可以减少骨折,但是常规使用维生素D治疗衰弱在临床上仍然存在争议。

5.5基于CGA的多学科干预CGA是一种多学科多领域诊断过程,用于判断衰弱老年人医疗的、心理的和功能的储备能力等多种问题,并制定个体化的、协调一致的整合治疗计划和长期的随访计划,是临床上衰弱老年人的看护金标准[9]。CGA多学科的评估和看护小组通常由老年医学家,老年科培训的护士、社会工作者和药剂师和理疗师组成。患者的评价,包含了详细的医疗史,身体检查和辅助检查,医疗团队整合相关社会心理的资料和医疗数据进行详细的病案讨论,最终形成个体化的衰弱治疗目标和处理方案。基于CGA的多领域个体干预,包括使用物理疗法、营养供给、药物治疗、精神治疗、慢性疾病处置等,用于改善身体的、认知的和社会功能。相比那些只接受普通医疗看护的老年人,对衰弱老年人实施CGA综合干预措施,可以减少跌倒和在家看护的需求,减少住院时间、认知和功能下降和住院死亡，但在严重的老年衰弱患者中收益很少。

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四川省科技厅项目(2015SZ0234b)

610041四川省成都市，四川大学华西医院老年医学中心

吴锦晖，wujinhui@scu.edu.cn

R 592

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.05.002

2016-01-20)