哮喘可能是一种脑疾病

卞荣荣　袁勇贵



哮喘可能是一种脑疾病

卞荣荣袁勇贵

哮喘是一种以嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性变态反应性疾病,这种慢性炎症导致气道高反应性及可逆性气流受限,引起反复发作性喘息、气急、胸闷及咳嗽等症状[1]。但哮喘临床症状与其病情严重程度常常不一致。功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是目前临床研究大脑结构最先进的非侵入性方法,它对认识哮喘脑机制和测试治疗新方法具有重要的意义,因而为解释这种不一致提供了可能性[2]。本文就哮喘临床症状的脑机制、症状加重的影响因素及其脑机制和fMRI在哮喘治疗上的应用等三方面作一综述。

1　哮喘临床症状的脑机制

解决哮喘临床症状和严重程度之间的矛盾,首先应该理解患者出现如此痛苦症状的原因。以呼吸困难为例,呼吸困难虽然是一种非常痛苦的症状,但正是由于它的出现,患者才能得到及时预警而就医。然而,哮喘患者出现呼吸困难的脑机制尚不清楚。

1.1脑岛活性下行调节Leupoldt等[3]对14名哮喘患者和14名年龄、性别相匹配的健康者进行fMRI研究,诱导他们依次产生轻度呼吸困难、重度呼吸困难、轻度疼痛、重度疼痛,同时进行脑fMRI扫描,结果发现与健康者相比,哮喘患者感知的呼吸困难和疼痛相对较轻,这种感知上的不同与脑岛皮层活性降低相对应。感知呼吸困难和疼痛增加时,哮喘患者中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)活性也增强,结果显示哮喘患者出现呼吸困难和疼痛时的特异性脑岛皮层活性的下行调节和PAG活性增加有关,提示脑岛在哮喘临床症状的感知中起到重要作用。

1.2脑干PAG体积增加Leupoldt等[4]还观察到轻至重度哮喘患者病程延长和脑干PAG体积增加有关,同时引起部分哮喘患者感知呼吸困难的能力下降,导致患者无法获得及时预警而耽误治疗时机,影响治疗效果。

2　哮喘症状加重的影响因素及其脑机制

2.1应激与哮喘应激是目前影响哮喘发生的重要因素,但这背后的机制尚不明确。应激或许不会导致气道炎症的发生,但却能在过敏原第二次刺激时增强其表达而加重气道炎症反应。最新fMRI研究表明,吸入性过敏原引起的迟发反应阶段,特定的大脑回路前扣带皮层和岛叶皮层之间的联系和强度均被激活,并且这些大脑信号可预测气道炎症的加重,而气道炎症的具体情况可通过嗜酸性粒细胞的数量来监测[5]。在小鼠的相关研究中发现,慢性应激能加重吸入性抗原引起的气道炎症反应,并可能将Th细胞反应更多转向Th2细胞型,这与小鼠对糖皮质激素的敏感性下降有关[6]。总之,目前研究表明应激能通过一系列异常脑机制加重哮喘,因此使用常规抗哮喘疗法疗效不佳。

2.2情绪与哮喘影响哮喘炎症反应的肺部因素和情绪的中枢神经通路存在相互调节作用,即情绪可以调节哮喘的炎症过程,外周炎症信号反过来可影响大脑。Rosenkranz等[5]通过fMRI研究表明,哮喘情绪相关脑区(前扣带皮层和脑岛)活性与哮喘患者炎症标志物水平、暴露于过敏原所致气流阻塞程度相关。前扣带皮层和脑岛调节炎症标记物水平的概率>40%,反映了情绪调节哮喘气道症状的神经基础。

2.3抑郁、哮喘共病目前已有研究证明抑郁和哮喘共病患者的哮喘症状更难控制,且转归更差。但是,哮喘和抑郁之间关系的神经机制尚不清楚。Wang等[7]运用fMRI分析技术研究抑郁和哮喘共病女患者和单纯哮喘女患者两者的大脑解剖结构改变,以及共病女患者哮喘和抑郁的初步效应及其相互作用。他们把研究对象分为4组(健康对照组,单纯抑郁组,单纯哮喘组,哮喘和抑郁共病组)并比较分析各组的脑灰质体积和临床特征,结果发现右颞上回和左颞中回存在哮喘和抑郁之间的相互作用。与单纯哮喘患者相比,哮喘和抑郁共病患者在右颞上回、双侧楔前叶和右额中回的灰质体积更小,并且在单纯哮喘组、健康对照组、哮喘和抑郁共病组,右颞上回的灰质体积亦逐渐减小。哮喘和抑郁共病患者右颞上回体积和PD20(引起第1秒用力呼气量下降20%所需的过敏原刺激量)正相关,和失眠评分负相关。结果提示右颞上回在哮喘和抑郁共病的脑机制中具有关键作用。

同时,心理应激、心境障碍也能加重哮喘症状,脑和肺之间的神经信号能部分调节炎症反应和肺功能。为了了解哮喘症状调节相关神经通路的确切性质及神经信号的改变程度如何预测疾病所表达的不同表型,Rosenkranz等[8]让3组受试者(过敏原刺激后有显著炎反应的哮喘患者,仅有较轻炎症的哮喘患者和健康对照组)接触过敏原,然后用fMRI监测情绪诱因引起的神经信号。结果发现有显著炎症的哮喘患者的前岛叶皮层被情绪诱因激活。此外,这种激活程度的不同预测了气道炎症程度的不同。这些结果表明,处理情感信息相关大脑通路的神经反应性可以识别哮喘的神经表型。那些哮喘相关心理刺激所致前岛叶激活更强的哮喘患者,他们肺内炎症信号更强,哮喘更重。这种结果为哮喘潜在治疗性干预提供了一个全新的目标。

3　脑功能成像在哮喘治疗的应用

随着fMRI的发展,哮喘脑机制的研究有了新的进展,Parker等[9]对成人哮喘患者进行脑fMRI扫描,他们在所有21名哮喘患者中发现了13名患者存在共15处脑部异常,这些脑部异常的高发生率反映其在哮喘患者中存在的普遍性,这些异常可能是哮喘疾病本身引起的或治疗后的结果。因此在哮喘患者长期给药前后各行1次脑fMRI扫描,比较2次的扫描图像,就可以评估抗哮喘药物是否具有神经毒性,这正是抗哮喘治疗临床试验的研究方向。

部分哮喘患者需要长期激素治疗以控制症状,防止哮喘反复发作引起肺功能进行性下降。Brown等[10]对比了长期接受糖皮质激素治疗的患者和对照组的脑fMRI结果,前者的杏仁核体积减少,且其减少程度与糖皮质激素治疗的时间密切相关。这些结果表明,糖皮质激素使用与杏仁核及海马体积的变化相关。Brown等[11]还发现,长期强的松治疗与心境、记忆和海马体积的改变相关,且这种改变随着时间的延长趋于稳定。

4　未来研究方向

fMRI是一种让我们更好地了解哮喘脑机制的非侵入性安全手段,研究者通过fMRI相关研究已证明脑岛活动及PAG的体积及活性与哮喘的症状、病程相关,而情绪、共病及应激则能影响哮喘的严重程度。但情绪到底怎样影响哮喘的严重程度?不同情绪(抑郁、焦虑、愤怒)对哮喘的影响如何?哮喘相关的脑区如何引起哮喘相关症状?这些问题均需要进一步研究证实。

[1]Busse WW. The relationship of airway hyperresponsiveness and airway inflammation: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance [J]. Chest,2010,138(2 Suppl):4S-10S.

[2]Pattinson K. Functional brain imaging in respiratory medicine [J]. Thorax, 2015,70(6):598-600.

[3]VonLeupoldt A, Sommer T, Kegat S, et al. Down-regulation of insular cortex responses to dyspnea and pain in asthma [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009,180(3):232-238.

[4]VonLeupoldt A, Brassen S, Baumann HJ, et al. Structural brain changes related to disease duration in patients with asthma [J]. PLoS One, 2011,6(8):e23739.

[5]Rosenkranz MA, Busse WW, Johnstone T， et al. Neural circuitry underlying the interaction between emotion and asthma symptom exacerbation [J]. Proc Natl Aca Sci USA, 2005, 102 (37): 13319-13324.

[6]Forsythe P, Ebeling C, Gordon JR, et al. Opposing effects of short-and longterm stress on airway inflammation [J]. Am J Resp Crit Care Med, 2004, 169(2):220-226.

[7]Wang L, Wang T, Liu SZ, et al. Cerebral anatomical changes in female asthma patients with and without depression compared to healthy controls and patients with depression [J]. J Asthma, 2014, 51 (9):927-933.

[8]Rosenkranz MA, Busse WW, Sheridanet JF, et al. Are there neurophenotypes for asthma? functional brain imaging of the interaction between emotion and inflammation in asthma [J]. PLoS One, 2012,7 (8): e40921.

[9]Parker J, Wolansky LJ, Khatry D, et al. Brain magnetic resonance imaging in adults with asthma [J]. Contemp Clin Trials, 2011,32(1): 86-89.

[10]Brown ES, Woolston DJ, Frol AB. Amygdala volume in patients receiving chronic corticosteroid therapy [J]. Biol Psychiatry, 2008, 63(7):705-709.

[11]Brown ES, Elizabeth Vera BA, Frol AB, et al. Effects of chronic prednisone therapy on mood and memory [J]. J Affect Disord, 2007,99(1/3):279-283.

江苏省重点医学人才项目(RC2011121)

210009江苏省南京市，东南大学医学院(卞荣荣)；210009江苏省南京市， 东南大学附属中大医院心理精神科(袁勇贵)

袁勇贵，Email:yygylh2000@sina.com

R 562.25

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.09.006

2016-08-08)