慢性阻塞性肺疾病相关性肺动脉高压的研究进展

申京凤　秦海东



·讲座与综述·

慢性阻塞性肺疾病相关性肺动脉高压的研究进展

申京凤秦海东

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。至2020年，COPD将位居世界疾病经济负担的第5位,全球死亡原因的第3位。肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是COPD患者的常见并发症,COPD合并PH是影响预后的独立危险因素[1],增加患者病死率[2]。近几年来,关于特发性肺动脉高压(IPAH)的治疗取得了较大的进步。但目前对COPD合并PH的患者尚无有效治疗方法。本文就近年来有关COPD相关性PH研究作如下综述。

1　COPD相关性PH的定义

1951年Dresdale等首先提出了原发性和继发性PH的概念。随着对相关概念研究的不断深入,PH的分类及诊断标准也在不断完善。有研究认为,包括COPD在内的慢性低氧血症性肺疾病相关的PH归为第3类呼吸系统疾病或低氧相关性PH[3]。对于此类PH,第五届PH国际论坛认定:在患有COPD疾病基础上,若平均肺动脉压(mPAP)<25 mmHg,则定义为COPD未合并PH;若mPAP≥25 mmHg,则定义为COPD合并PH(PH-COPD);若mPAP≥35 mmHg或mPAP≥25 mmHg且存在低心排血量[心脏指数(CI)<2.0 L/(min·m2)],则定义为COPD合并重度PH(severe PH-COPD)[4]。

2　COPD相关性PH的流行病学

COPD患者发生PH的准确发生率难以界定,大多数关于该类疾病发生率估测多在重度COPD、肺减容术或肺移植等终末期患者中开展的。流行病学调查发现,严重COPD患者伴发PH高达90%,其中大多数为轻到中度PH(mPAP为20～35 mmHg),仅有1%～5%患者mPAP>35 mmHg或40 mmHg。继发于COPD的PH大部分为轻度至中度,Chaouat等[5]报道COPD并发重度PH的患者仅占1.1%。

3　COPD相关性PH的发病机制

COPD相关性PH的发病是多因素共同作用的结果。传统观念认为肺血管床的破坏和低氧性肺血管收缩是导致PH的主要发病机制[6]。但是缺氧与mPAP或肺血管阻力(PVR)之间的相关性存在争议。已有研究发现,仅部分患者动脉血氧分压是mPAP的独立预测因子[7]。病理研究表明,PH-COPD患者肺血管重塑的病理改变累及血管壁全层[8]。目前认为慢性炎症反应和细胞外基质的改变也参与肺血管重塑。现关于PH-COPD的另一个新的关注点是白细胞端粒长度与COPD相关性PH的严重程度的关系。研究发现,端粒缩短可致肺动脉平滑肌细胞(PASMC)衰亡[9],这在肺血管重塑的发生发展过程中起一定作用。

有证据表明PH与遗传学因素有密切关系。一氧化氮(NO)的重要限速酶一氧化氮合酶(Nos)特别是内皮型Nos(eNos)在PH的发病机制中起重要作用[10]。最近研究发现,eNos第4内含子VNTR基因(NOS3-VNTR 4aa、4ab)与右心室收缩压相关[11]。可能通过影响NO的产生在其发病机制中起作用。5-羟色胺(5-HT)及其转运体(5-HTT)能够促进肺血管收缩及PASMC的增生与肥大,与血管重构有密切关系,而5-HT LL型基因与低氧性COPD及PH的严重性有相关性[12]。Ulasli等[13]发现含5-HT L等位基因的患者发生PH的危险性高,且纯合子形式(LL)的患者易发生严重的PH。

4　COPD相关性PH的诊断

COPD并发PH临床表现及体格检查并无特异性。但PH-COPD的诊断及严重程度决定了治疗策略和预后,所以准确的诊断及评估病情非常重要。

多普勒超声心动图是目前临床最常用的非侵入性筛查PH的主要手段。但现有的研究表明,超声心动图并不适用于肺动脉压力临界或轻度升高患者的筛查及随访,且对COPD相关性PH患者的肺动脉压力程度的诊断价值低于所研究的其他类型PH[14],其可能原因在于,肺过度充气使图像显示不甚清晰,无法获得良好质量的三尖瓣返流率信号,导致估测肺动脉压力值不精确[1]。

右心导管检查(RHC)是临床诊断PH、测量肺循环血流动力学的金标准[1],对PH的诊断分级和心功能的评估起重要作用。但作为一种有创、有一定风险且费用较高的检查,限制了该检查在临床上的广泛应用。且RHC时,肺动脉楔压(PAWP)可能受到胸腔内压波动的影响,尤其是有肺部疾病的患者。此外肺过度充气及残气量的增加可通过改变胸腔内压而影响PAWP。目前尚无在COPD相关性PH患者上的大规模研究,也没有数据证明其作为常规检查的优势。

5　COPD相关性PH的治疗

随着PH病理生理和分子机制研究的进展,关于IPAH药物治疗目前已进入了靶向治疗的时代。另外,一些针对PH新型治疗靶点的药物等将会给治疗IPAH提供更多、更好的选择。靶向治疗明显改善了患者的生活质量,提高了患者的生存率。目前COPD相关性PH的治疗主要是在COPD基础治疗的基础上,进一步决定是否选用其他治疗。对于被批准用于治疗IPAH的药物来治疗COPD相关性PH,目前尚缺乏大规模的随机对照研究。

5.1长期氧疗(long-term oxygen therapy,LTOT)LTOT可提高低氧血症型COPD患者的生存率、改善肺血流动力学参数及延缓PH的进展。但LTOT很少使mPAP恢复至正常,也不能逆转肺血管结构,且肺血管结构的改变会影响氧疗效果[15]。

5.2血管扩张剂目前不建议使用传统的血管扩张剂[1,16],如钙通道阻滞剂、腺苷、前列腺素E等来治疗COPD相关性PH，因其可能会致通气血流比值(V/Q)失调,使低氧血症恶化。吸入制剂可能在不影响换气功能的前提下改善肺血流动力学参数[17],但目前并没有大规模的临床试验来证明其具体疗效。

5.2.1NO:NO是一种选择性肺血管扩张剂,且不会引起体循环血压下降,临床研究表明,在长期家庭氧疗基础上,给予NO吸入3月,mPAP下降,肺循环血流动力学改善[18]。但由于其抑制低氧性血管收缩,可进一步恶化V/Q,加重低氧,此外长期吸入NO的技术和毒理学问题尚未解决,限制了其在临床的应用。

5.2.2磷酸二酯酶抑制剂(PDE):PDE有促进内皮细胞生成和释放NO和环磷酸鸟苷(cGMP)的作用。西地那非是PDE-5抑制剂的代表药,可选择性作用于肺血管,对IPAH的治疗作用已得到肯定。目前也有少量文献报道西地那非治疗COPD合并PH,可降低mPAP、改善患者的6 min 步行距离(6MWD)。但样本量较少,目前需要更多大样本研究来肯定西地那非在COPD并发PH患者中应用的疗效[19]。

5.2.3内皮受体拮抗剂(ERAs):ERAs可扩张血管,在治疗IPAH中的作用已经被证实,但在COPD相关性PH中的疗效存在争议。有研究观察到用波生坦治疗并发PH的重度COPD患者18月,所有患者6MWD和血流动力学得到改善[20],但也有报道提出相悖的结论[21]。这些有争议的试验结果说明波生坦在治疗COPD患者PH的疗效尚不肯定。鉴于目前尚无确凿的证据,波生坦尚未被推荐在COPD合并PH的患者中应用,其在临床中的推广,尚需要大样本、随机、对照临床试验进一步证实。

5.2.4前列环素及其类似物:前列环素也是一种舒血管物质,在IPAH中的治疗取得肯定的价值。但由于前列环素扩张肺小动脉可引起V/Q失调加重，影响气体交换，进而使氧合恶化,并且在降低肺动脉压的同时也降低体循环血压,因此限制了其在COPD肺动脉患者中的应用。近期的一项研究观察到,合并PH的COPD患者吸入伊洛前列素后血流动力学、气体交换及运动耐力都改善[22]。可能与其选择性扩张肺通气部血管,没有使V/Q失调恶化有关。

5.3其他随着对PH的发病机制的深入研究,针对血管重构各个环节的合成药物被研发。如以抗增殖为靶向药物的酪氨酸激酶拮抗剂、RhoA/Rho激酶抑制剂、去氢表雄酮、miRNA、新型K开放剂等[23]。这些新型药物在IPAH中已进行许多研究,有些药物取得较乐观的结果。然而对于此类药物在合并PH的COPD中应用,目前尚需大样本临床试验进一步证实。

5.3.1Rho激酶抑制剂:已有的研究表明,Rho激酶活化影响内皮细胞以及平滑肌细胞的增殖、凋亡、黏附、迁移与收缩,促使成纤维细胞分裂,促进炎症细胞和血小板聚集,抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,导致肺动脉重构、管腔狭窄、血管持续收缩及肺部炎症反应[24]。Rho激酶抑制剂如法舒地尔有舒张肺血管,降低肺动脉压力的作用,对IPAH的治疗已得到了临床医师的肯定。

5.3.2去氢表雄酮(DHEA):DHEA是类固醇激素合成过程中的中间产物,能够通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)和转录因子STAT3通路,减少苏氨酸蛋白激酶PIM-1/NFAT/生存素轴的表达,促进Bcl2表达,从而抑制PASMC增殖,促进其凋亡。有研究发现DHEA治疗合并PH的COPD患者,能显著改善运动耐量、肺血流动力学及肺一氧化碳弥散量(DLCO),低氧症状没有明显恶化[25]。

综上所述,PH是COPD患者的常见并发症,且影响其预后。因为缺少特异性的临床表现及有效的无创辅助检查,临床上诊断COPD相关性PH有一定的困难,必要时需行RHC明确诊断。在治疗方面,目前尚没有一种肯定的有效的药物。目前应明确如何将COPD相关性PH进行分层,明确该类患者的治疗目标,在不影响氧合的基础上降低PH是关键。随着对COPD相关性PH发生机制的不断深入研究,将会出现新的药物和治疗方法。

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210006江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院急诊科

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R 563

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.01.022

2015-04-02)