自身免疫性癫痫的临床研究进展

丁 婕，郝 勇

1. 上海交通大学医学院，上海 200025

2. 上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

自身免疫性癫痫的临床研究进展

丁 婕1，郝 勇2

1. 上海交通大学医学院，上海 200025

2. 上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

癫痫；自身免疫；免疫疗法；抗体

郝 勇

E-MAIL

yhao23@126.com

丁 婕，郝 勇. 自身免疫性癫痫的临床研究进展［J］. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（2）：106-111.

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ABSTRACT

Accumulating data has supported an autoimmune basis in patients with drug-resistant epilepsy （DRE）. Neural-specific autoantibodies targeting both intracellular and plasma membrane antigens promote epilepsy through different mechanisms. Semeiology of epileptic seizure， neural-specific autoantibodies， inflammatory cerebrospinal fluid （CSF） findings，magnetic resonance imaging （MRI） and electroencephalograph （EEG） contribute to make diagnosis of autoimmune epilepsy. Immunomodulatory treatment may be a prospective effective therapy for autoimmune epilepsy， such as corticosteroids， immunoglobulins，plasmapheresis， cyclophosphamide， rituximab and azathioprine. Recent studies have indicated that cyclosporine A， FK-506 and rapamycin are effective for autoimmune epilepsy. In addition， plasma exchange is also one of the treatment options in acute phase. Prompt diagnosis and early treatment with immunotherapy and maintenance treatment in stablestage may lead to better outcomes. This review summarizes and analyzes the progress in pathophysiology， clinical presentation， diagnosis and management of autoimmune epilepsy.

To cite： DlNG J， HAO Y. Advances in clinical research on autoimmune epilepsy. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：106-111.

癫痫影响着全世界约5 000万人口，是常见的致残性神经系统疾病之一。临床上约1/3的癫痫患者对抗癫痫药（anti-epileptic drug，AED）不敏感而发展为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy，DRE）［1］。为了改善癫痫治疗的疗效，学者们对癫痫发病机制的研究日益深入。以往认为癫痫是单纯的神经系统疾病，但随着免疫学的迅速发展，大量证据表明癫痫的发生可能与自身免疫机制相关。有学者将一系列自身抗体或免疫细胞（如T淋巴细胞等）介导的癫痫称之为自身免疫性癫痫（autoimmune encephalitis，AE）［2］。2002 年2月，在日内瓦召开的国际自身免疫性疾病会议上，首次提出了AE的概念；同年，Nature Immunology杂志上正式发表了AE的相关内容，并指出此概念的提出是癫痫病学史上具有革命性的历史事件［3］。虽然目前尚不清楚AE在癫痫总体人群中所占的比例，但越来越多的研究表明，AED治疗失败可能部分归因于AE［4-6］。本文对AE的发病机制、临床特征、诊断和治疗的研究进展进行综述，以期提高临床医生对AE的认识与理解。

1 AE的病因及发病机制

目前，AE的确切病因仍未明确。随着越来越多的病例报道证明免疫疗法对控制癫痫发作，尤其是难治性癫痫有效，免疫炎性机制在癫痫发生中的作用日益受到关注。研究表明，AE的发生可能与固有免疫和适应性免疫相关。固有免疫通过活化免疫细胞和炎性介质，引起快速的非特异性反应；而适应性免疫则通过激活抗原特异性B/T淋巴细胞和自身抗体。一系列炎性反应或神经递质的失衡导致了癫痫的发作。尽管目前尚未完全明确所有与癫痫发生相关的炎性介质和自身抗体，但在大多数AE患者的血清和脑脊液中发现促炎因子和炎性细胞的活化或自身抗体的高表达，在AE的发病机制中可能具有重要作用。

自身抗体可根据分布范围分成2类。第一类是细胞内抗体，包括抗谷氨酸脱羧酶抗体、人抗神经元核抗体1型抗体、CRMP-5抗体以及Ma1 和Ma2抗体等，其与恶性肿瘤相关且提示预后不良，对AE具有较高的诊断价值，但至今仍未完全阐明抗体的产生机制及其致癫痫性［7］。抗谷氨酸脱羧酶65抗体是一种较为特殊的细胞内抗体，免疫治疗有一定的效果［8］。另一类是细胞膜抗体，包括抗电压门控钾离子通道抗体、抗N-甲基-M-天冬氨酸受体抗体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸（alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA）受体、γ-氨基丁酸B型受体抗体等。此类自身抗体影响兴奋性或抑制性神经递质合成及其作用，具有相对明确的致癫痫性，与恶性肿瘤的相关性较小，免疫治疗的疗效较好［9-10］。

1.1 抗谷氨酸受体抗体

免疫系统中的特异或非特异性刺激物在外周可诱发产生抗谷氨酸受体3（glutamate receptor 3，GluR3）抗体，而该抗体一旦通过破损的血脑屏障进入大脑后，可损伤神经元和胶质细胞，促进癫痫发作。已有研究证实，血浆置换可降低血清GluR3抗体浓度，从而减少癫痫发作频率，改善神经功能［11］。

1.2 抗电压门控钾离子通道抗体

抗电压门控钾离子通道抗体的靶抗原是富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich gliomainactivated protein 1，LGI1）（80%～90%）和Caspr2 （10%～20%）。研究发现，面肱肌张力障碍性发作是抗LGI1抗体脑炎所特有的癫痫发作形式，因此抗LGI1抗体很可能与AE发生相关［12］。抗电压门控钾离子通道抗体通过与郎飞结附近神经元细胞膜离子通道上多蛋白复合物结合，破坏钾离子通道。钾离子通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，是体内可兴奋组织兴奋性调节的基础。钾离子通道破坏可引起神经元功能异常甚至细胞凋亡或坏死，从而导致癫痫的发生［13-14］。

1.3 抗γ-氨基丁酸受体抗体

血清及脑脊液中抗γ-氨基丁酸A型受体抗体高表达常与伴发癫痫的脑炎或难治性癫痫持续状态有关。该抗体选择性抑制γ-氨基丁酸A型受体的开放，导致后者无法履行其抑制神经冲动信号传递的生理功能，从而促使癫痫发作［15］。

AE患者可表达不同的自身抗体，这些抗体可以通过血脑屏障，引起T细胞介导的免疫反应、抗体/补体的激活或突触可塑性的改变等，间接改变神经元的电活动，从而导致癫痫发生。然而，对其具体的发生机制及确切的作用，仍有待进一步研究。

2 AE的临床特征及诊断

尽早识别AE以及尽早治疗是获得良好预后的关键。然而，目前尚未对AE诊断标准达成共识。根据近年来一些研究的结果以及临床实践经验［16］，如果患者以反复难治性癫痫发作为主要症状且合并下列情况者，须考虑AE可能。这些情况包括：（1）急性或亚急性癫痫发作（每3个月至少发作1次）；（2）多种癫痫发作类型或面肱肌张力障碍性发作；（3）本人或一级亲属有自身免疫性疾病史；（4）有肿瘤病史；（5）病毒感染的前驱症状。

对疑为AE的患者，需要完善与AE相关的实验室和辅助检查，包括脑脊液检查、血清抗体检测、头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑电图和正电子发射计算机 体 层 显 像（positron emission computed tomography，PET）-计算机体层显像（computed tomography，CT）等。符合下列情况即支持AE诊断：（1）炎性脑脊液：脑脊液中白细胞计数或蛋白含量增加或寡克隆带阳性或鞘内合成率异常；（2）炎性MRI图像显示内侧颞叶或脑实质T2高信号；（3）PET-CT图像显示高代谢；（4）脑电图显示高尖δ波；（5）血清或脑脊液中自身免疫抗体阳性，尤其是神经元特异性抗体和副肿瘤综合征抗体［17-18］。

此外，须注意与感染、代谢、肿瘤或外伤导致的癫痫相鉴别。目前尚无公认与癫痫特异性相关的独立的抗神经元抗体，因此不建议单独检测抗神经元抗体以诊断AE，否则可能遗漏一些隐匿的肿瘤学标志物［9， 19］。

一旦患者的临床表现、影像学特征和神经元特异性抗体检测结果等符合AE诊断，就须及时治疗。如果患者对免疫治疗的反应较好，则预后较好。同时，诊断性治疗有效也支持AE的诊断［18］。

3 AE的治疗

仅以AED治疗AE的疗效不佳，因此需要挖掘针对其发病机制的其他有效的治疗方法。鉴于AE具有自身抗体高表达的特征，因此降低抗体表达水平以及抑制抗体形成的免疫疗法可能会取得更好的疗效。一项研究显示，免疫治疗对81% 的AE患者有效，其中癫痫无复发者占56%；并且越早开始免疫治疗，疗效也越好［17］。免疫治疗手段包括使用糖皮质激素、静脉输注免疫球蛋白、血浆置换以及使用硫唑嘌呤等，近期发现环磷酰胺、利妥昔单抗、依法珠单抗和那他珠单抗等对AE也有效。另有研究发现，环孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素这3种免疫抑制剂同样具有抗癫痫的作用［20］。尽管目前尚无有关AE的诊疗指南，但基于以往神经免疫性疾病指南的推荐以及近期一些样本量虽小但治疗成功的研究所采用的治疗方案，AE的免疫调节治疗可依据疾病的不同阶段，分为急性期治疗和稳定期治疗。

3.1 AE的急性期治疗

急性期免疫治疗不仅有利于及时有效地控制癫痫发作，还有助于免疫性癫痫的诊断［21］。一线治疗方法包括：大剂量甲强龙冲击治疗、免疫球蛋白冲击治疗或血浆置换。关于如何从中选择合适的治疗方法，国外学者更多选用免疫球蛋白治疗儿童AE，因其不良反应比糖皮质激素小；此外，对于糖尿病或糖尿病高风险（如抗谷氨酸脱羧酶65抗体或酪氨酸磷酸酶抗体IA/2A阳性）患者，更推荐使用免疫球蛋白治疗；血浆置换适用于临床症状特别严重的患者或甲强龙和免疫球蛋白冲击治疗无效的患者。常用的甲强龙或免疫球蛋白冲击疗法如下：甲强龙1 000 mg静脉冲击治疗3～5 d，然后1次/周，持续4～6周；或免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1静脉冲击治疗3～5 d，然后1次/周，持续4～6周。治疗4～6周后，复查MRI、脑电图和（或）脑脊液指标，评估第一阶段治疗是否有效；若疗效不佳，可换用另一种一线药物［18］。

如果一线药物依然治疗无效或效果不明显，则可选用利妥昔单抗或环磷酰胺作为二线药物。有文献报道了对于抗电压门控钾离子通道抗体或抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性的AE患者，在接受甲强龙或免疫球蛋白冲击治疗及血浆置换等一线治疗无效后，给予利妥昔单抗治疗取得了较好的疗效［22-23］。另一项对近600例抗N-甲基-M-天冬氨酸受体抗体阳性患者开展的研究显示，一线治疗后继续给予二线药物治疗可取得更好的疗效［24］。至于二线药物最佳使用时机的选择，则主要依据不同临床表现的严重程度以及AE诊断的明确程度。DALMAU等［25］建议，如果抗N-甲基-M-天冬氨酸受体抗体阳性患者在接受一线药物治疗10 d后仍显示为无效，即可启用二线药物。

近期一项对疑为AE患者的免疫治疗疗效开展的回顾性研究的结果显示，62%的患者经免疫治疗后无癫痫发作；在那些对第一种免疫调节药物治疗无反应而改用另一种免疫调节药物的患者中，43%好转；93%的细胞膜抗体阳性患者、33%的血清抗谷氨酸脱羧酶65抗体阳性患者以及33%未检测出抗体阳性的患者，免疫治疗均有效［18］。细胞内抗体阳性患者的预后较差，须同时重视对潜在肿瘤的筛查和治疗。不同抗体阳性的癫痫患者的免疫治疗的疗效与复发风险也不同，例如类固醇治疗LGI1抗体阳性癫痫患者有效，但利妥昔单抗的治疗效果则较差［26］。因此，选择免疫疗法时还应考虑到不同的抗体，以期制定出更完善的治疗方案。此外，免疫治疗的启动时间与症状出现时间的间隔越短，疗效也越好［18］。总之，如果考虑为自身免疫性原因所致的癫痫时，应尽早启动免疫治疗。

3.2 AE的稳定期治疗

当急性期免疫治疗有效（癫痫发作频率减少超过50%）时，则应继续长期进行免疫治疗，这是因为如果急性期治疗结束后未继续给予免疫治疗，许多患者可能会出现复发。因此，加用硫唑嘌呤或麦考酚吗乙酯等长期口服免疫抑制剂可能会取得较好的疗效。硫唑嘌呤和麦考酚吗乙酯已在重症肌无力等器官特异性自身免疫性疾病中得到了广泛的应用。一项临床研究采用的免疫治疗方法是在静脉注射甲强龙或免疫球蛋白治疗的4～6个月，从每周1次开始缓慢减量，直至隔周1次、3周1次缓慢减量，最后至每月1次缓慢减量，因为过快减量易引起复发；口服强的松从60 mg开始缓慢减量，并注意在停止糖皮质激素或静脉输注免疫球蛋白之前即开始长期口服免疫抑制剂，使两者存在部分重叠期（通常硫唑嘌呤重叠12周，麦考酚吗乙酯重叠8周）［27］。

此外，环孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素这3种免疫抑制剂可能也有抗癫痫的作用，通过抑制T淋巴细胞活化而发挥治疗作用。一项动物模型研究发现，环孢霉素A能够控制颞叶癫痫的发作［28］。此外，BIEN等［29］对他克莫司与静脉输注丙种球蛋白的疗法进行了比较，结果显示2种治疗方法均有效，且疗效无明显差异。不过，有关这些免疫抑制剂是否能够直接抑制癫痫的发生，仍有待进一步研究。

一项对免疫治疗有效的患者进行6个月随访的研究发现，稳定期口服免疫抑制剂可使85%的患者取得较好的治疗效果［18］。MCKEON［30］认为，免疫治疗必须维持3～5年才能停止。然而，目前尚缺乏足够的数据以说明长期免疫抑制剂治疗AE究竟需要多长时间才可取得最佳疗效。部分AE患者的症状会自行缓解，但仍有一些患者需要终身使用免疫抑制剂以预防复发。一般情况下，在免疫抑制剂治疗后病情稳定时间达2年时，可考虑停用免疫抑制剂。

3.3 AED在AE患者中的应用

AED通常对AE患者的治疗效果不佳，因为在开始免疫治疗前，大多数AE患者已使用了多种AED。有研究表明，联合使用传统的AED、免疫调节治疗（包括静脉输注甲强龙和免疫球蛋白的冲击疗法以及血浆置换）和利妥昔单抗对治疗AE是安全而有效的［31］。然而，目前尚缺乏对单独使用免疫疗法与免疫治疗联合AED的疗效进行对比的研究，通常在急性期进行免疫治疗的同时，使用AED以控制癫痫发作；也有部分患者需要接受免疫疗法联合AED的长期治疗。

3.4 AE的其他治疗方法

免疫调节治疗与传统的AED治疗能够控制大多数的AE，但对于神经细胞内抗体阳性的部分癫痫患者而言，疗效则相对较差。有研究发现，男性癫痫患者的睾酮水平较低［32］，采用睾酮替代疗法对非AE的控制具有较好的疗效［33-34］，但AE的控制效果尚不明确。HEIRY等［35］发现，睾酮替代疗法对抗谷氨酸脱羧酶65抗体阳性的AE有效，但尚不清楚其具体的相关机制。内分泌相关因素也可能对AE的发生有一定的影响，有待进一步研究。

总之，免疫调节为AE治疗开辟了一条新的途径，尤其是对于自身抗原抗体阳性的癫痫患者的疗效显著，但仍须开展进一步的研究以阐明免疫调节治疗的机制并指导规范化的治疗方案。此外，对AED治疗、内分泌替代疗法、潜在肿瘤的治疗以及外科治疗等，亦须开展更多的研究和探索。

4 小结与展望

近年来，AE的发病机制、诊断和治疗研究均取得了显著的进展，但仍有许多问题有待厘清。

神经元表面抗体在AE中的作用仍处于研究阶段，至今仍未完全阐明细胞内抗体的产生机制及其致癫痫性以及与恶性肿瘤的关系。对于究竟是脑内炎性反应还是抗体自身直接引发癫痫，尚存有争议。在诊断方面，部分患者的临床表现、脑电图、MRI图像和脑脊液检测结果均符合AE的特点，但脑脊液或血清自身抗体检测结果却为阴性，此时仍不能排除AE诊断，这是因为有可能存在尚未发现的致病抗体［6， 36］。因此，有待开展进一步的研究以发现其他与癫痫相关的自身免疫性抗体。另一方面，如果仅有自身抗体阳性而无其他符合AE的临床表现，则不能确诊，这是因为其他疾病也有可能伴有个别抗体阳性［7］。因此，在诊断AE时，必须从临床表现等各方面进行综合判断，而相应诊断标准的确定有待基于高质量临床研究的循证支持。在治疗方面，免疫调节及相关生物治疗有望成为表达特定血清标志物的难治性癫痫患者的新疗法，而免疫治疗方案的最佳优化也有待相关研究提供循证依据。

总之，AE概念的提出为难治性癫痫的诊治带来了希望。要阐明AE的发病机制，制定规范的AE诊断标准，以及优化AE治疗方案，均有待开展进一步的相关临床及基础研究予以支持。

［1］KWAN P， SCHACHTER S C， BRODlE M J. Drug-resistant epilepsy［J］. N Engl J Med，2011， 365（10）：919-926.

［2］GANOR Y， GOLDBERG-STERN H， LERMANSAGlE T， et al. Autoimmune epilepsy： distinct subpopulations of epilepsy patients harbor serum autoantibodies to either glutamate/ AMPA receptor GluR3， glutamate/NMDA receptor subunit NR2A or double-stranded DNA［J］. Epilepsy Res， 2005， 65（1-2）：11-22.

［3］LEVlTE M. Autoimmune epilepsy［J］. Nat lmmunol， 2002， 3（6）：500.

［4］COVANlS A. Epileptic encephalopathies （including severe epilepsy syndromes）［J］. Epilepsia， 2012， 53（Suppl 4）： 114-126.

［5］DERRY C P， WlLKlE M D， AL-SHAHl SALMAN R， et al. Autoimmune limbic encephalitis［J］. Clin Med （Lond）， 2011， 11（5）：476-478.

［6］VlNCENT A， CRlNO P B. Systemic and neurologic autoimmune disorders associated with seizures or epilepsy［J］. Epilepsia， 2011，52（Suppl 3）：12-17.

［7］RAMANATHAN S， MOHAMMAD S S， BRlLOT F， et al. Autoimmune encephalitis： recent updates and emerging challenges［J］. J Clin Neurosci，2014， 21（5）：722-730.

［8］MCKEON A， MARTlNEZ-HERNANDEZ E，LANCASTER E， et al. Glycine receptor autoimmune spectrum with stiff-man syndrome phenotype［J］. JAMA Neurol， 2013，70（1）：44-50.

［9］MCKEON A， PlTTOCK S J. Paraneoplastic encephalomyelopathies： pathology and mechanisms［J］. Acta Neuropathol， 2011，122（4）：381-400.

［10］LANCASTER E， MARTlNEZ-HERNANDEZ E，DALMAU J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface p ro t e i n s［J］. N e u ro l o g y， 2 0 1 1，77（2）：179-189.

［11］Ll Y， UCCELLl A， LAXER K D， et al. Localclonal expansion of infiltrating T lymphocytes in chronic encephalitis of Rasmussen［J］. J lmmunol， 1997， 158（3）：1428-1437.

［12］lRANl S R， MlCHELL A W， LANG B， et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis［J］. Ann Neurol， 2011， 69（5）：892-900.

［13］lRANl S R， ALEXANDER S， WATERS P，et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucinerich， glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis， Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia［J］. Brain， 2010，133（9）：2734-2748.

［14］LAl M， HUlJBERS M G， LANCASTER E， et al. lnvestigation of LGl1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels： a case series［J］. Lancet Neurol， 2010， 9（8）：776-785.

［15］PETlT-PEDROL M， ARMANGUE T， PENG X， et al. Encephalitis with refractory seizures， status epilepticus， and antibodies to the GABAA receptor： a case series， characterisation of the antigen， and analysis of the effects of antibodies［J］. Lancet Neurol， 2014，13（3）：276-286.

［16］DUBEY D， SAMUDRA N， GUPTA P， et al. Retrospective case series of the clinical features， management and outcomes of patients with autoimmune epilepsy［J］. Seizure， 2015， 29：143-147.

［17］QUEK A M， BRlTTON J W， MCKEON A， et al. Autoimmune epilepsy： clinical characteristics and response to immunotherapy［J］. Arch Neurol， 2012， 69（5）：582-593.

［18］TOLEDANO M， BRlTTON J W， MCKEON A，et al. Utility of an immunotherapy trial in evaluating patients with presumed autoimmune epilepsy［J］. Neurology， 2014，82（18）：1578-1586.

［19］MCKEON A， LENNON V A， PlTTOCK S J. lmmunotherapy-responsive dementias and encephalopathies［J］. Continuum （Minneap Minn）， 2010， 16（2 Dementia）：80-101.

［20］MELVlN JJ， HUNTLEY HARDlSON H. lmmunomodulatory treatments in epilepsy［J］. Semin Pediatr Neurol， 2014， 21（3）：232-237.

［21］GRECO A， RlZZO M l， DE VlRGlLlO A， et al. Autoimmune epilepsy［J］. Autoimmun Rev，2016， 15（3）：221-225.

［22］BARONClNl D， SPAGNOLO F， SARRO L， et al. A complex case of anti-GAD antibody-related syndrome treated with Rituximab［J］. Neurol Sci， 2013， 34（10）：1847-1849.

［23］BROWN J W， MARTlN P J， THORPE J W， et al. Long-term remission with rituximab in refractory leucine-rich glioma inactivated 1 antibody encephalitis［J］. J Neuroimmunol，2014， 271（1-2）：66-68.

［24］TlTULAER M J， MCCRACKEN L， GABlLONDO l， et al. Treatment and prognostic factors for longterm outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis： an observational cohort study［J］. Lancet Neurol， 2013， 12（2）：157-165.

［25］DALMAU J， LANCASTER E， MARTlNEZHERNANDEZ E， et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis［J］. Lancet Neurol，2011， 10（1）：63-74.

［26］lRANl S R， GELFAND J M， BETTCHER B M，et al. Effect of rituximab in patients with leucine-rich， glioma-inactivated 1 antibodyassociated encephalopathy［J］. JAMA Neurol，2014， 71（7）：896-900.

［27］TOLEDANO M， PlTTOCK S J. Autoimmune Epilepsy［J］. Semin Neurol， 2015，35（3）：245-258.

［28］JUNG S， YANG H， KlM B S， et al. The immunosuppressant cyclosporin A inhibits recurrent seizures in an experimental model of temporal lobe epilepsy［J］. Neurosci Lett，2012， 529（2）：133-138.

［29］BlEN C G， TlEMElER H， SASSEN R， et al. Rasmussen encephalitis： incidence and course under randomized therapy w i t h t a c ro l i m u s o r i n t r a v e n o u s immunoglobulins［J］. Epilepsia， 2013，54（3）：543-550.

［30］MCKEON A. lmmunotherapeutics for autoimmune encephalopathies and dementias［J］. Curr Treat Options Neurol，2013， 15（6）：723-737.

［31］DUBEY D， KONlKKARA J， MODUR P N， et al. Effectiveness of multimodality treatment for autoimmune limbic epilepsy［J］. Epileptic Disord， 2014， 16（4）：494-499.

［32］BAUER J， BLUMENTHAL S， REUBER M， et al. Epilepsy syndrome， focus location， and treatment choice affect testicular function in men with epilepsy［J］. Neurology， 2004，62（2）：243-246.

［33］FRYE C A. Hormonal influences on seizures：basic neurobiology［J］. lnt Rev Neurobiol，2008， 83：27-77.

［34］FRYE C A. Role of androgens in epilepsy［J］. Expert Rev Neurother， 2006，6（7）：1061-1075.

［35］HElRY M， AFRA P， MATSUO F， et al. lmprovement of GAD65-associated autoimmune epilepsy with testosterone replacement therapy［J］. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2015， 2（5）：e142.

［36］SHARMA A， DUBEY D， SAWHNEY A， et al. GAD65 positive autoimmune limbic encephalitis： a case report and review of literature［J］. J Clin Med Res， 2012，4（6）：424-428.

Advances in clinical research on autoimmune epilepsy

DING Jie1， HAO yong2
1. Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China
2. Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

HAO Yong

Epilepsy； Autoimmune； Immunotherapy； Antibodies

Feb. 26， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

10.12022/jnnr.2016-0022

上海市自然科学基金资助项目（编号：15ZR1412900）

FUNDlNG/SUPPORT： Shanghai Natural Science Foundation （No.15ZR1412900）CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose.

Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

许多研究表明，药物难治性癫痫的发生可能与自身免疫炎性机制相关，神经元特异性细胞内或细胞膜抗体通过不同途径促使癫痫发作。癫痫发作的症状学、神经元特异性抗体、炎性脑脊液、磁共振成像和脑电图等，均有助于诊断自身免疫性癫痫。免疫治疗有望成为有效治疗自身免疫机制介导的药物难治性癫痫的新手段。免疫治疗药物包括糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白、环磷酰胺、利妥昔单抗和硫唑嘌呤等。近年来的研究发现，环孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素这3种免疫抑制剂对自身免疫性癫痫有效。此外，血浆置换也是急性期的治疗选择之一。自身免疫性癫痫患者接受急性期早期免疫治疗与稳定期维持治疗后，有望获得较好的预后。本文对自身免疫性癫痫的发病机制、临床特征、诊断和治疗的研究进展进行综述。