心理应激与非酒精性脂肪性肝病

陶叶婷综述，范建高审校

·综述·

心理应激与非酒精性脂肪性肝病

陶叶婷综述，范建高审校

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）主要由多吃少动的生活方式引起，但这难以解释非肥胖NAFLD的发病，因此可能存在其它的病因及机制，已成为近来研究的新方向。另外，NAFLD患者难以坚持良好的生活习惯使制定更全面有效的治疗方案成了另一热点。本文对心理应激、抑郁、焦虑情绪、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失衡、糖脂代谢紊乱以及免疫炎症反应在NAFLD发展中的作用进行了介绍。

非酒精性脂肪性肝病；心理应激；抑郁；焦虑

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）、脂代谢紊乱、慢性炎症等密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括：单纯性非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是代谢综合征（Metabolic syndrome，MetS）累及肝脏的病理表现以及2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）和心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）的独立危险因素[1]。近年来NAFLD患病率增加迅速且呈低龄化发病趋势，西欧、北美NAFLD患病率为20%～33%[2]，中国NAFLD患病率约为15%，儿童NAFLD患病率为2.1%[3]，严重影响患者的生活质量[4]。随着社会竞争日趋激烈，人们面临的压力不断增大，长期心理和生理应激使机体的神经内分泌及免疫系统处于慢性过度激活和失衡状态，导致糖脂代谢紊乱及肝脏慢性炎症反应，这些因素都参与了NAFLD的发病和进展。本文对心理应激与NAFLD的关系及其在NAFLD的发生发展过程中可能的作用机制进行综述，以期为NAFLD的预防和治疗提供新靶点。

1 心理应激与NAFLD

Russ et al[5]进行心理压力程度和肝脏疾病死亡率之间的相关性研究，共分析了166631例成人，平均随访9.5年。结果发现总体研究对象肝病死亡率随着一般健康问卷（General health questionnaire，GHQ）评分的增加而显著增加（P＜0.001）。经过年龄和性别匹配，最高GHQ评分（7～12分）者较最低GHQ评分（0分）者肝病死亡的危险性增加3.48倍。随着健康行为和社会经济地位的改变以及身体质量指数（Body mass index，BMI）和糖尿病的改善，上述危险比降低至2.59。NAFLD被认为是MetS累及肝脏的病理表现，两者之间互为因果。Puustinen et al[6]对466名无MetS的NAFLD患者平均随访6.4年，结果显示在基线水平存在高度心理困扰者发展为MetS的可能性是轻度心理困扰者的2倍（Odds ratio，OR=2.18）。在调整了性别、年龄、社会人口变量、基线水平的健康行为以及血液C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平后，两者仍有明显相关性（OR=1.87）。Kouvonen et al[7]对9425例研究对象平均随访11.2年发现，在与亲近的人的互动和交流中受到困扰、感到有压力以及容易发生冲突者，BMI和腰围显著增加，更易发展为超重和腹型肥胖，且不受社会人口学特征、健康行为习惯（吸烟、饮食、体力活动）以及常见精神疾患（抑郁障碍、焦虑障碍）等因素的影响。Hsieh et al[8]对8157例男性进行健康状况评估发现，对年龄进行调整后，与睡眠持续时间5～7小时组相比，睡眠持续时间＜5小时与肥胖（OR=1.42）、糖尿病（OR=1.63）、精神压力（OR=1.75）、低下睡眠质量（OR=1.85）以及较晚用晚餐（OR=1.47）呈正相关，与规律运动（OR=0.61）呈负相关；而睡眠持续时间≥7小时与肥胖（OR=0.73）、脂肪肝（OR=0.82）、精神压力（OR=0.73）、低下睡眠质量（OR=0.69）、较晚用晚餐（OR=0.45）呈负相关，与规律运动（OR=1.27）呈正相关。进一步分析发现，睡眠时间不足者可能同时存在过度劳累、倒班、夜间社交活动、夜间看电视时间过长以及精神或躯体疾病等情况。过度劳累、倒班和夜间活动不仅会减少睡眠时间，也会减少锻炼机会并与进食夜宵的习惯养成有关。睡眠不足、过度劳累或倒班可使压力增大，又可导致吃喝过度。另外，缺乏睡眠使激素分泌改变以及IR增加，这些都将增加肥胖症和糖尿病等代谢紊乱相关疾病的发病风险。

心理应激还可在不影响体重的情况下诱发NAFLD。印度的一项调查显示，75%的NAFLD患者BMI＜25 kg/m2，54%的患者既没有超重也没有腹型肥胖[9]。一项“应激相关NAFLD”模式动物研究显示[10]，持续12周的电足休克和束缚应激状态下的小鼠摄食减少，伴腹腔脂肪含量下降。然而其肝脏指数（肝脏质量/体质量×100）以及肝脏总胆固醇和甘油三酯含量显著增加，伴血清转氨酶和炎症因子水平升高，肝脏组织学呈现肝脂肪变性、小叶内炎症以及肝细胞气球样变。提示应激小鼠脂肪性肝炎的发生与饮食因素关系不大。Macedo et al[11]研究发现，在慢性应激模型（狭窄居住环境）下高热量饮食喂养的实验鼠体重相比正常饮食喂养小鼠有所减轻，但体重/体长之比却没有明显减低，提示可能存在腹型肥胖。Czech et al[12]研究发现，慢性应激模型小鼠（拥挤群居环境）在正常饮食喂养时，相比单独居住环境饲养小鼠，肝脏出现显著的氧化应激和炎症反应。虽然各项研究所用的应激模型不同，但均提示应激与肝脏脂肪变性及炎症反应有关。

2 抑郁、焦虑情绪与NAFLD

Strekalova et al[13]用高胆固醇饮食喂养小鼠，发现小鼠肝细胞内出现脂质聚积，并表现出抑郁和焦虑样行为。应激情况下小鼠亦可出现抑郁或焦虑表现。Donkelaar et al[14]给小鼠长期口服皮质酮模拟生理应激状态，发现小鼠体重增加，胰岛素敏感性下降，表现出抑郁样行为，但没有表现出焦虑样行为。Lin et al[15]研究发现应激小鼠（在社会拥挤环境中居住9周）焦虑样行为明显增加，但没有出现抑郁样行为。应激小鼠虽然体重未受影响，但脂肪细胞体积明显增大，血清瘦素水平显著上升。在拥挤环境中居住1周和3周时小鼠皮质酮水平比对照组增加2倍，9周后皮质酮水平与对照组相较无差异，后者可能缘于小鼠已习惯该慢性应激源。此外，应激小鼠下丘脑和白色脂肪组织的特定物质基因表达亦有改变，例如促肾上腺皮质激素释放激素信使核糖核酸（Corticotropin releasing hormone messenger Ribonucleic acid，CRH mRNA）的表达超过对照组的2倍。由此认为，在应激情况下，抑郁、焦虑是对应激的情绪反应，而IR、肝脂肪堆积和脂质成分改变，以及血清代转氨酶和炎症因子水平的改变等是应激状态下的生理及病理变化。

NAFLD患者可能存在抑郁、焦虑情绪。Mazzone et al[16]研究发现，相比未患NAFLD的儿童和青少年，NAFLD儿童和青少年存在更严重的抑郁、焦虑情绪，心理状况对生活质量有更大的负面影响。Weinstein et al[17]分析878例慢性肝病患者发现，NAFLD患者重性抑郁障碍倾向的患病率（27.2%）显著高于普通对照人群（2%～5%）以及慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB，3.7%）患者。Youssef et al[18]对567例肝活检证实的NAFLD患者进行抑郁、焦虑症状评估发现，NAFLD患者亚临床和临床抑郁检出率分别为53%和14%，亚临床和临床焦虑检出率分别为45%和25%。调整地区差异、焦虑症状、性别、年龄等混杂因素后发现，抑郁症状的严重程度与肝细胞气球样变评分呈正相关。然而，Lee et al[19]对10231例慢性肝病患者进行心理状况评估发现，在CHB、慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）、酒精性肝病（Alcohol liver disease，ALD）、NAFLD中，只有CHC与抑郁有明显的相关性。抑郁与NAFLD之间的相关性在控制了包括MetS在内的混杂因素后不复存在，提示抑郁与NAFLD并不直接相关，而可能与肥胖和糖尿病相关。为此，目前就抑郁、焦虑情绪与NAFLD究竟如何相互影响并产生作用尚无定论。

3 心理应激诱发脂肪肝的可能机制

研究发现，不良人际关系、工作或失业的压力、低自尊以及低社会经济地位常导致患者处于慢性心理应激状态，进而与肥胖症有关。慢性心理应激可以改变摄食习惯及饮食嗜好，增加对于高热量“安慰性食物（Com fort foods）”的渴望，进而使体质量增加、脂肪储积增多，以适应机体对于高血糖水平的需要[20]。此外，紧张刺激或焦虑情绪会激活交感神经系统（Sympathetic nervous system，SNS）以及下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴。在急性应激情况下，机体通过糖原水解和葡萄糖异生为组织提供所需的大量能量，以确保能应对危机。当SNS和HPA轴长期被激活时，大量儿茶酚胺释放，其促脂解作用可导致肝内脂肪堆积。紧张刺激或情绪尚可以激活下丘脑，下丘脑可分泌多种神经激素，进而促进肾上腺皮质激素特别是糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）的合成与分泌。GC不仅可以促进肝细胞脂质生成和聚积，还能增强促脂解激素的脂肪分解效应。因此，GC含量过多可导致机体脂肪分解异常，产生大量游离脂肪酸，使血液葡萄糖浓度增高并诱发IR，IR的持续存在将导致肝脏糖脂代谢紊乱以及系统性低度炎症反应[21-23]。Wieck et al[24]研究早年生活应激史对成年后的生理影响发现，儿童期被虐待经历可导致GC分泌的改变，使肾上腺皮质激素增高或降低，并导致外周血白细胞对GC敏感性的相应改变。这些神经内分泌改变与机体免疫失衡并处于低度炎症反应状态有关，后者表现为血浆促炎症因子，例如肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6以及CRP水平升高。外周血淋巴细胞亚群的数量和比例也会发生改变，例如调节性T细胞减少，活化T细胞增多。这些循环细胞因子超负荷将干扰脑神经递质作用的关键通路，导致抑郁，并增加心血管、呼吸、胃肠道以及炎症性和免疫性疾病的发病风险，且这种影响将持续到成年以后甚至可以遗传给后代。

糖代谢紊乱是NAFLD发病过程中的重要机制之一。流行病学调查显示，42.6%～69.5%的T2DM患者存在NAFLD[2]。一项研究发现高水平慢性心理应激使血糖显著上升，血糖平均上升水平达到基础血糖水平的2.2倍[25]。张艳等[26]调查发现，2型糖尿病患者焦虑症状的检出率显著高于对照组（无糖尿病、心脏病、哮喘等心身疾病和恶性肿瘤、脑器质性疾病）（P＜0.01），并且糖尿病患者更多地使用不成熟的防御方式来降低焦虑程度，后者与其血糖控制不理想有关。Nirupama et al[27]使成年雄鼠进行强迫游泳应激实验，发现应激组成鼠的空腹血糖浓度明显高于对照组，去除应激因素后8周血糖才恢复至正常水平。应激组肝脏碳水化合物合成代谢酶活性增加，表明糖异生及肝糖原分解增加，且机体处于非稳态。

Chuang et al[28]用慢性社会挫败应激模型研究应激和脂质调节紊乱的关系，在小鼠暴露于应激之后，给予常规或高脂高胆固醇饮食，发现社会应激和高脂高胆固醇饮食导致严重脂质调节紊乱，表现为血浆非高密度脂蛋白胆固醇升高以及肝内甘油三酯聚积，并且肝脏脂质调节相关基因表达发生改变。暴露于社会应激使脂肪酸合成过程中的胰岛素调节基因胆固醇调节元件结合蛋白1c（Sterol-regulatory element binding protein 1c，SREBP1c）表达增加。碳水化合物反应元件结合蛋白（Carbohydrate-response element binding protein，ChREBP）的靶基因之一，肝丙酮酸激酶（Liver pyruvate kinase，L-PK）在正常饮食喂养小鼠显著升高，在高脂高胆固醇饮食喂养小鼠升高更多。这些改变都将促进肝脏脂质积聚，表明社会应激通过增加脂质合成过程中的基因转录活动导致脂质代谢紊乱。Caslin et al[29]将20名男性志愿者（21.3± 0.56岁）分为肥胖组（BMI≥30）和非肥胖组（BMI＜25），参加一项被证明可引起焦虑指数、心率和去甲肾上腺素水平上升的急性精神应激任务。结果发现急性精神应激引起所有被试者心率增快，血浆肾上腺素、去甲肾上腺素水平上升，两组被试者血浆IL-1β的水平明显上升。虽然IL-6、TNF-α和IL-1受体拮抗剂的水平在非肥胖组急性精神应激后没有改变，但在肥胖组这些因子的水平均较高。非肥胖组在应激任务结束后120分钟出现瘦素的明显下降，而肥胖组在应激任务结束后30分钟即出现瘦素水平的显著下降。表明肥胖的成年男性在急性应激后过多的脂肪组织可能影响瘦素水平和炎症信号机制。该研究指出脂肪过多对于应激所致脂质代谢改变和炎症反应的潜在易感性。

NAFLD与系统性低度炎症反应独立相关[30]，研究发现高脂饮食致NASH模型成鼠血液IL-1β、IL-6、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）水平升高[31]。抑郁障碍患者HPA轴过度激活，皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，TNF-α、CRP和IL-6等促炎症因子水平升高[32]。体内脂肪过多与抑郁相互作用，形成以炎症为中心的恶性循环。抑郁时炎症的一个主要来源是脂肪组织，脂肪细胞富含很多炎症因子，包括脂肪因子、趋化因子以及炎性细胞因子。因此炎症在抑郁的发病过程中扮演了重要角色。抑郁障碍患者血液炎症标记物水平升高，细胞因子和其他炎症刺激物可诱发抑郁症状[33]。Rossetti et al[34]研究应激所致的快感缺乏与成鼠大脑炎症系统激活的关系，发现与对应激无反应的成鼠（表现为暴露于2周的应激后蔗糖摄入量不变）相比，受应激影响的成鼠（表现为暴露于2周的应激后蔗糖摄入量减少）促炎症因子IL-1β和IL-6表达增加，小神经胶质细胞激活的标记物和中介上调。促炎症因子的增加与TGF-β的减少相平行，提示促炎症因子在抑郁的精神免疫过程中的潜在角色，表明长期暴露于应激后所观察到的快感缺乏可能是由于促炎症因子和抗炎症因子失衡所致。该研究表明暴露于应激所致的病理结果中，神经炎症反应扮演着重要角色，并导致个体易感于抑郁。多项研究采用慢性温和应激模型（夹尾、制动、电击、冰水游泳等）刺激实验动物所观察到的神经生物学变化和在抑郁障碍患者中所观察到的相符，例如皮质去甲肾上腺素水平下降，前额叶多巴胺水平下降，海马区5-羟色胺1A受体水平下调，皮质β肾上腺素受体水平上调，海马GC受体水平上调等[35]。

4 小结与展望

慢性心理应激可导致机体HPA轴调控失衡、下丘脑激素分泌异常，造成糖脂代谢紊乱、免疫调控失衡，并引发全身低度炎症反应，引起肝细胞内脂肪聚积，并可诱导肝脏持续的炎症反应，从而造成肝损伤。抑郁、焦虑等不良情绪不仅是对应激的心理反应，亦可进一步介导肝脏炎症反应的加剧，从而诱发NAFLD。对NAFLD患者进行心理干预并修正不良行为有助于患者建立并维持良好的生活方式，从而促进脂肪肝和并存疾病的康复。心理行为处方、饮食处方、运动处方以及药物处方并列成为NAFLD防治的重要措施，并已成为以生物-心理-社会医学模式为主导的医疗体系所关注的新方向。

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（收稿：2015-11-02）

（本文编辑：李磊）

Psychological stress in nonalcoholic fatty liver diseases

Tao Yeting，Fan Jiangao.
Department of Gastroenterology，Xinhua Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is thought to be mainly caused by over-eating and sedentary lifestyle，while it can hardly explain the incidence of non-obese NAFLD.Recently，other possible causes and mechanisms has become a new research spot.It's very hard for a patient with NAFLD to stick to a well-designed living regimen，so giving an overall and more effective treatment has now become another hotspot.This article reviewed the psychological stress，emotions，such as depression and anxiety，imbalance of hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axis，glucose and lipid metabolism disorders，and immuno-inflammatory responses in the development of NAFLD.

Nonalcoholic fatty liver disease；Psychological stress；Depression；Anxiety

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.036

200092上海市交通大学医学院附属新华医院消化内科

陶叶婷,女，26岁，硕士研究生，住院医师。主要从事非酒精性脂肪性肝病的防治研究。E-mail:taoyeting86@126.com

范建高，E-mail:fattyliver2004@126.com