IGF—1介导运动与学习记忆的研究进展

李大伟　王洋

【摘 要】为了解IGF-1对学习记忆的影响，以及运动诱导的学习记忆能力提高中IGF-1的作用等。本文采用文献资料法就近年来国内外关于运动、IGF-1和学习记忆的研究进展进行综述。

【关键词】IGF-1；运动；学习记忆能力

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors 1，IGF-1）是生长因子家族里的一个重要因子。近年来，很多研究通过人体和动物实验证实了IGF-1在促进学习记忆能力过程中的作用，发现IGF-1是一个必不可少的因子。此外，运动诱导的学习记忆能力提高中与IGF-1的关系也成为近年来受广泛关注的焦点，并针对此领域展开了大量的研究。本文就IGF-1在运动中的变化，以及运动诱导学习记忆能力提高中IGF-1的作用进行综述，并探讨其可能调控机制。

1 IGF-1及其受体概述

1.1 IGF-1

IGF-1是Salmon和Daughaday于1957年首先报道的，是由70个氨基酸3个二硫键连接而成的单链碱性蛋白，分子量为7.7KD，耐热。它可以通过自己的受体和胰岛素受体（insulin receptor，IR）发挥生物学效应。机体许多组织细胞均能自分泌和旁分泌IGF-1，它主要依赖于生长激素（growth hormone，GH），可促进体外培养的多种细胞增值，促进蛋白质和DNA合成。血液循环中的IGF-1主要由肝脏合成，并可以通过血脑屏障。

1.2 IGF-1受体

IGF-1受体（IGF-1R）是由2个α亚基和2个β亚基通过二硫键连接而成的四亚基结构。位于细胞外的α链具有配体结合部位，对IGF-1的亲和力较高。β链有跨膜和胞内两部分，胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶激活，属细胞膜酪氨酸蛋白激酶信号传导系统。当配体与受体结合引起受体自身磷酸化及细胞内底物的酪氨酸磷酸化，继而产生一系列磷酸化连锁反应及相关的生物效应。在细胞增值中，IGF-1R是三个受体中活性最强的受体三个配体均能激活IGF-1R，被激活的IGF-1R具有3种重要功能：首先它与大多数细胞正常生长发育密切相关；其次细胞表型发生转化和维持与它关系密切；第三可阻滞细胞凋亡。另外，IGF-1R在许多生长因子诱导细胞生长和转化的过程中起着关键作用。IGF-1R广泛分布于各种组织和细胞中，介导IGF-1发挥作用。

2 IGF-1与学习记忆

2.1 IGF-1与学习记忆的关系

Angelini等[1]选取75名高血压患者作为受试者，年龄在65岁以上。对其血清IGF-1水平和认知功能进行检测，并做相关分析。结果发现，IGF-1和认知功能有显著的相关性，在认知功能下倾的组中，发现IGF-1水平显著降低。IGF-1百分比最低组有明显的认知功能受损。Landi等对353名80岁以上的社区老年人进行研究，排除各种干扰因素后，同样发现受试者血清IGF-1的低水平与认知功能障碍有关。在以上的人体实验研究中均提示IGF-1水平会随认知功能的减退而下降。

2.2 IGF-1在学习记忆能力中的作用研究

Svensson等用肝脏IGF-1灭活的老年小鼠（LI-IGF-1（-/-））进行研究。结果发现，血液循环中IGF-1浓度大约降低80%-85%，Morris水迷宫试验发现LI-IGF-1（-/-）老年鼠的空间学习和记忆能力受损。石广滨等通过切断成年Wistar大鼠双侧穹窿海马伞，建立隔-海马胆碱能系统损害的痴呆模型，痴呆模型制备1d后开始侧脑室给药，连续21d。水迷宫测试结果发现，痴呆组学习记忆能力明显下降，而给与IGF-1治疗后发现痴呆大鼠胆碱能损伤得到改善，学习记忆能力提高。

3 运动促进学习记忆能力与IGF-1的研究

3.1 IGF-1介导运动对学习记忆能力的影响

史强等对8周跑台训练的大鼠进行研究，第7周进行Morris水迷宫测试，第8周断髓处死取海马组织，实时荧光定量RT-PCR检测大鼠海马IGF-1mRNA水平。结果发现运动组大鼠学习记忆和IGF-1基因表达水平都明显高于对照组。Nakajima等通过建立长期束缚应激（CRS）小鼠模型，放在笼中喂养，运动的CRS小鼠每天进行自主的跑轮训练，第6周进行认知功能测试，发现这种自主性的运动可以改善压力诱导的认知功能损害，同时发现皮质和肝脏中IGF-1蛋白和mRNA表达增加。

以上实验均说明运动在提高学习记忆能力的同时，组织内的IGF-1也在发生上调。这提示运动促进认知功能，其机制可能与IGF-1的表达水平有关。

3.2 IGF-1介导运动改善学习记忆的作用研究

陈琳用红藻氨酸毁损成年雄性SD大鼠海马后进行跑轮运动，在海马毁损术后第2-8天内进行运动训练。Y迷宫评价结果发现，海马毁损后适度运动能明显改善学习记忆能力；研究者还通过注射抗IGF-1抗体探讨运动对认知功能的作用机制，发现皮下注射抗IGF-1抗体明显减弱了运动改善的学习记忆能力。这提示IGF-1在运动促进学习记忆能力中发挥重要作用。但也有研究认为IGF-1与运动诱导的学习记忆能力提高无关。

Trejo等用伴有空间学习能力受损的血清IGF-1低水平突变型小鼠（LID mice）做跑步运动，发现这种认知缺陷不随运动而提高，而给与外源性IGF-1可以改善认知缺陷。同时发现运动可以减轻正常小鼠的焦虑，但对LID小鼠却没有作用。说明IGF-1可以提高认知功能，但不介导运动。这提示并非所有的运动对脑功能产生有利的影响都取决于IGF-1的循环水平。结果发现马拉松组在认知功能的检测中，只Five Point试验中表现很好（p<0.05），在NAI Stroop试验中几乎没有显著性的差异（p>0.05）。并发现体液中IGF-1与对照组之间没有显著性差异。

从以上研究来看，在IGF-1与运动诱导的学习记忆能力提高的功能性研究还不是很明确。

3.3 运动强度对IGF-1和学习记忆的影响

大量研究证实，IGF-1与学习记忆能力紧密相关，国内有研究者认为大强度运动会对学习记忆能力有不利影响或者无影响。但Cassilhas等认为认知功能与运动强度没有关系。他们对两种强度24周持续性运动与认知功能的关系进行研究。将72名老年人随机分为对照组、低强度运动组、高强度运动组。结果发现两个强度在认知功能的表现都要优于对照组，但二者之间没有显著性差异。除此之外，发现血清中IGF-1水平也显著提高（低强度p<0.05，高强度p<0.001）。说明低强度和高强度运动对认知功能有相同的促进效果。

通过查阅文献发现，IGF-1与运动强度的研究还很少，致使对于强度的界定没有一个清晰的概念，或对强度的控制不够严格。所以对于IGF-1、认知功能和运动强度之间的关系还需进一步明确。

4 IGF-1介导运动改善学习记忆的可能调控机制

最新的研究证实了运动对认知功能的显著效果，这种有益影响的生物学机制包括一些超分子机制，如神经发生等，而这又是由包括IGF-1的分子机制调控的。IGF-1的作用主要是由IGF-1受体介导的。Trejo和陈琳分别用Wistar和SD大鼠进行皮下注射抗IGF-1抗体来阻断血液中IGF-1进入脑内，结果都发现运动组海马神经元数量，而运动给药组明显抑制了运动诱导的海马神经发生，同时学习记忆能力下降。

孟兆辉的研究发现，八周有氧跑台运动训练可以提高大鼠空间学习记忆能力，同时上调了大鼠海马IGF-1mRNA的表达水平和p-ERK1/2蛋白质的表达水平。提示有氧跑台训练提高大鼠学习记忆能力的机制，可能与海马IGF-lmRNA的表达和ERK1/2蛋白质的表达增加有关[2]。而ERK作为神经营养因子的下游分子，又可能对IGF-1发挥作用起到调控作用。Ding等将IGF-1受体的特异性抗体注入海马中，运动组和运动给药组进行5天的自主性运动。

5 小结

IGF-1对学习记忆能力的作用已被大量科学实验证实，但其介导运动对认知功能的研究还存在很多争议。如运动强度对IGF-1和学习记忆是怎样的影响？不同强度运动对IGF-1的研究只是从人体血清水平进行分析，所以建议应试图先通过动物实验建立不同强度运动模型，来明确不同强度运动对IGF-1和学习记忆能力的影响。其次，运动诱导的学习记忆能力提高是否与IGF-1有关？这方面还存在很多争议，今后可以从更可靠的转基因小鼠身上展开研究，以确定IGF-1介导运动对认知功能的作用。除此之外，从文献中发现IGF-1介导运动对认知功能的促进作用可能受BDNF的调控，并通过BDNF信号通路来实现对认知功能的促进作用。

【参考文献】

[1]Angelini A，Bendini C，et al. Insulin-like growth factor-1（IGF-1）：relation with cognitive functioning and neuroimaging marker of brain damage in a sample of hypertensive elderly subjects[J]. Arch Gerontol Geriatr，2009，49（1）：5-12.

[责任编辑：王楠]