脑-心双死亡供肝与尸体供肝移植安全性比较

卢长江，陆才德，吴胜东，虞伟明，黄静，房炯泽，戴磊(宁波市医疗中心李惠利医院肝胆胰外科，浙江宁波315040)



脑-心双死亡供肝与尸体供肝移植安全性比较

卢长江，陆才德，吴胜东，虞伟明，黄静，房炯泽，戴磊
(宁波市医疗中心李惠利医院肝胆胰外科，浙江宁波315040)

[摘 要]目的 探讨脑-心双死亡(donation after brain plus cardiac death，DBCD)供肝肝移植手术安全性及近期疗效。方法 收集本科肝移植相关资料:供肝热缺血时间(warm ischemic time，WIT)、冷缺血时间(cold ischemic time，CIT)、手术时间、受体无肝期时间，术后第1、3、7天肝功能变化(ALT、TBIL)，及术后早期各种并发症发生率等。按供肝来源不同分为DBCD组(观察组)与尸体供肝组(对照组)，比较两组相关资料的差异及与术后肝功能和并发症的关系。冷/热缺血时间和早期肝功能受损程度相关性分析采用Pearson检验。结果 与对照组相比，DBCD组热缺血时间较长[(9.5±2.2)min vs (4.9±1.5)min，t=10.719，P＜0.001]，冷缺血时间较短[(4.7±0.9)h vs (7.2±2.2)h，t=8.008，P＜0.001]。术后第1、3天肝功能ALT和TBIL，DBCD组较对照组增高明显[(1 294.3±181.7)IU/L vs (641.3±41.0)IU/L，P=0.001；(497.4±56.4)IU/L vs (308.6±15.9)IU/L，P=0.003]。术后第7天两组肝功能变化差异不大(P＞0.05)。两组术后早期并发症率和手术死亡率比较无统计学意义差异(P＞0.05)。DBCD组数据显示热缺血时间长短与移植术后1周内ALT峰值呈正相关(r2=0.826，P＜0.001)。结论 DBCD组冷缺血时间较尸体供肝组缩短，但热缺血时间较尸体供肝组延长，总体在安全范围内且可控性良好，因此DBCD肝移植是安全的。

[关键词]脑-心双死亡供体；肝移植；热缺血时间；肝功能

Safety comparison of donation after brain plus cardiac death versus cadaveric donor in liver transplantion LU Chang-jiang, LU Cai-de, WU Sheng-dong, YU Wei-ming, HUANG Jing, FANG Jiong-ze, DAI Lei.Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, Lihuili Hospital, the Medical Center of Ningbo, Ningbo, Zhejiang 315040, China

Abstract ObjectiveTo evaluate the safety and the therapentic effects of liver transplantation by using the donation after brain plus cardiac death (DBCD).MethodsThe data related to liver transplantation with DBCD donor liver (experimental group) was collected, including the donor warm ischemia time (WIT), the cold ischemia time (CIT), operation time, anhepatic phase of receptor, the change of liver function (ALT and TBIL) at d1, d3 and d7 after operation, and the early postoperative complications.The cadaveric donor liver was used as the control group.The difference of data between experimental group and control group was compared.The WIT, CIT and extent of liver function impairment analysis was performed using Pearson correlation test； when P＜0.05 was considered statistically significant.ResultsCompared with the control group, the experimental group showed longer WIT[(9.5±2.2) min vs (4.9±1.5) min, t=10.719, P＜0.001], and shorter CIT[(4.7±0.9) h vs (7.2±2.2) h, t=8.008, P＜0.001]； The experimental group indicated higher ALT at d1 (1 294.3±181.7 IU/L vs 641.3±41.0 IU/L, P=0.001) and d3 (497.4±56.4 IU/L vs 308.6±15.9 IU/L, P=0.003).However, no statistically signi■cant difference of ALT at d7 was observed between the experimental group and the control group (P＞0.05).The WIT and the peak value of ALT in one week after liver transplantation of the experimental group were signi■cantly correlated (r2=0.826, P＜0.001).In addition there was no statistically signi■cant difference between the experimental group and the control group for the early postoperative complication rate.ConclusionThe experimental group has longer WIT than the control group which is related to the extent of the postoperative injury of liver function.However, the experimental group indicates shorter CIT than the control group.Applications of DBCD liver after rigorous assessment is safe.

Key words donation after brain plus cardiac death； liver transplantation； warm ischemic time； liver function

以往国内各移植中心多采用尸体供肝进行肝移植手术。我国脑-心双死亡(donation after brain plus cardiac death，DBCD)标准下的器官捐献工作尚处于起步阶段，相关研究工作较少。DBCD属于中国心脏死亡器官捐献标准三类(C-III)，是一种可控性的心脏死亡器官捐献模式[1]。肝移植术后1周动态监测肝功能，可以评估移植物早期功能受损和恢复程度。本研究通过比较DBCD供肝与传统尸体供肝肝移植手术相关资料及术后早期并发症，评估DBCD供肝肝移植安全性。

1　资料和方法

1.1纳入标准和排除标准

本组全部供肝和肝移植受者均分别经过医院人体器官移植手术临床应用与伦理委员会讨论批准，均符合医学伦理学规定。纳入标准:(1)首次全肝原位肝移植；(2)供受者ABO血型相同或相容。排除标准:(1)再次肝移植；(2)供受者ABO血型不相容；(3)联合脏器移植。

1.2分组方法

DBCD组:本院2012年1月至2014年11月DBCD供肝肝移植33例，入选31例。男24例，女7例，年龄38～69岁，平均(53.7±7.8)岁。术前诊断:肝内胆管结石伴胆汁性肝硬化4例，乙型肝炎肝硬化肝功能失代偿6例，重型乙型肝炎肝功能衰竭2例，乙型肝炎肝硬化合并原发性肝细胞肝癌19例。术前Child-Pugh评分5～13分，平均(7.5±2.3)分。术前MELD评分6～31分，平均(12.2±6.5)分。

对照组:本院2003年1月至2008年12月尸体供肝肝移植共73例，入选67例。男59例，女8例，年龄25～64岁，平均(46.8±9.2)岁。术前诊断:肝内胆管结石伴胆汁性肝硬化2例，乙型肝炎肝硬化肝功能失代偿17例，重型乙型肝炎肝功能衰竭7例，乙肝肝硬化合并原发性肝细胞肝癌38例，酒精性肝硬化肝功能失代偿3例。术前Child-Pugh评分5～15分，平均(8.3±2.1)分。术前MELD评分1～30分，平均(12.9±5.7)分。两组术前临床资料见表1。

1.3观察指标

记录两组供肝热缺血时间(WIT)、冷缺血时间(CIT)、手术时间、受体无肝期时间。DBCD组供肝热缺血时间的定义为生命支持系统撤除后，收缩压小于55 mmHg至腹主动脉开始低温灌注的时间。冷缺血时间定义为供者腹主动脉冷灌注开始至受者移植肝门静脉开放的时间。剔除手术死亡病例后，观察两组术后第1、3、7天肝功能变化(ALT、TBIL)。将肝移植术后早期(术后3个月内)并发症分为轻度并发症:切口感染、轻至中度胸腔积液；中度并发症:腹腔和肺部感染、急性排斥反应、重度胸腔积液、胆漏、早期胆道狭窄、腹腔出血、静脉血栓形成；严重并发症:原发性移植肝无功能、肝动脉血栓形成、全身严重感染、多脏器功能衰竭[2]。术中死亡、术后住院或30 d内死亡者，计作术后死亡。

1.4统计学分析

2　结果

2.1一般资料

DBCD组受体年龄较对照组大(t=3.873，P＜0.001)，肝胆手术史较对照组多(t=4.757，P＜0.0011)。DBCD组热缺血时间较对照组长[(9.5±2.2)min vs(4.9± 1.5)min，t=10.719，P＜0.001]；冷缺血时间较对照组短[(4.7±0.9)h vs(7.2±2.2)h，t=8.008，P＜0.001]。术前男女比例、良恶性分类、Child-Pugh评分、手术时间和无肝期时间等比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

DBCD组轻度并发症:轻至中度胸腔积液6例；中度并发症:早期胆道狭窄2例、腹腔出血3例，重度胸腔积液2例；严重并发症:移植物抗宿主病1例、食管气管瘘致呼吸功能衰竭1例、凝血功能障碍致多脏器功能衰竭受体术后死亡1例。对照组轻度并发症:轻至中度胸腔积液12例；中度并发症:急性排斥反应3例、早期胆道狭窄5例、胆漏1例、腹腔出血3例，下腔静脉血栓形成1例、重度胸腔积液2例；严重并发症:移植物抗宿主病1例、肺部曲霉菌感染致呼吸功能衰竭1例、原发性移植肝无功能术后死亡1例、凝血功能障碍致多脏器功能衰竭术后死亡3例。两组并发症发生率和术后病死率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

2.2术后肝功能比较

剔除手术死亡病例后，DBCD组30例和对照组63例均以移植术后第1天ALT升高最为明显，而后逐渐下降，1周后大部分患者ALT基本恢复至正常水平。移植术后第1、3天，DBCD组ALT分别为(1 294±181)U/L和(497±56)U/L，均较对照组(641±41)U/L和(308±15)U/L高(t值分别为3.223和3.502，P值分别为0.003和0.001)；DBCD组TBIL分别为(76.4± 10.6)μmol/L和(64.3±8.8)μmol/L，与对照组(89.7±4.6)μmol/L和(61.9±3.2)μmol/L比较差异不明显(P均＞0.05)。术后第7天，DBCD组和对照组受者ALT和TBIL值比较均无统计学意义差异(P均＞0.05)。详见表2。DBCD组，冷缺血时间、热缺血时间和早期肝功能受损程度的进一步相关性分析显示，热缺血时间长短与移植术后ALT 1周内最高峰值呈正相关(r2=0.826，P＜0.001)，详见图1；冷缺血时间与移植术后ALT 1周内最高峰值在无明显相关(r2= 0.058，P=0.575)，详见图2。

表1　两组临床及手术相关资料比较

3　讨论

最初的肝移植主要来源于心脏停跳的供者。由于心脏死亡供者(donation after cardiac death，DCD)脏器热缺血时间长，致器官功能损害较难恢复，DCD供者的应用逐渐减少，部分国家甚至完全停用[3]。我国以往约有65%的器官来源于逝者，其中超过90%来自死囚[4]。根据我国器官移植的相关法律法规，除亲属活体供体外，公民逝世后自愿器官捐献将成为器官移植的唯一来源。近年来器官的短缺使得人们再次关注DCD，DCD移植数量逐年增加。脑-心双死亡标准下器官捐献(DBCD)是指虽已完全符合脑死亡(DBD)标准，但仍依严格程序按心脏死亡捐献标准(DCD)执行，属于中国心脏死亡器官捐献标准三类(C-III)，是一种可控性的心脏死亡器官捐献模式。此捐献模式可以详细地进行供体评估、精确的热缺血时间测量并且具有较短的冷缺血时间。欧美国家的DCD主要是指非脑死亡状态下或脑死亡评估过程中出现非预见性心跳骤停的心脏死亡器官捐献，且以前者为主[5]。

图1　供肝热缺血时间与受体移植术后1周ALT峰值呈正相关(r2=0.826，P＜0.001)

图2　冷缺血时间与受体移植术后1周ALT峰值不呈统计学意义相关(r2=0.058，P=0.575)

影响移植肝功能受损程度的因素包括供体和受者两个方面。供体方面主要包括供肝的热、冷缺血时间的长短、供肝脂肪病变程度和供者的年龄等；受者方面主要包括术前全身状态较差、年龄＞60岁、血管动脉硬化等因素。另外一些技术因素如术中出血量、低血压持续时间控制、血管吻合技术、胆道吻合技术不佳也会导致移植术后肝功能严重受损。其中最为重要的影响因素是与冷缺血、热缺血相关的缺血-再灌注损伤。影响DCD器官移植临床效果的根本问题之一是热缺血时间(WIT)延长。若供肝热缺血时间限制在30 min以内，冷缺血时间不超过10 h，则移植物术后1年和3年存活率与脑死亡供者无明显差别。冷缺血时间(CIT)应保持在最低水平，一般认为不超过6～8 h可获得较好的移植效果[6]。我国DBCD和欧美国家DCD供者器官均存在不同程度的热缺血损伤，而DBD供者器官因无热缺血损伤，被公认为是最佳的器官捐献模式。热缺血损伤是导致DCD供肝移植后疗效差于DBD供肝移植的主要原因。以往的尸体供肝肝移植热缺血时间容易控制在一定范围，热缺血时间也明显较长。DBCD供者撤除生命支持系统后，供者由低血压到心脏停跳有个过程，热缺血时间相对延长。本组资料DBCD组供肝平均WIT和CIT均属于能获得较好移植效果的范围。DBCD供肝获取经评估可用后，即可实施受者病肝切除术，同时另一组手术人员进行供肝修整。与以往尸体供肝冷保存比较，DBCD冷缺血时间明显缩短，但热缺血时间却较对照组延长。术后第1天及第3天肝功能损害高于对照组。第7天基本都恢复，差异无统计学意义。有学者认为当供肝平均WIT短于15 min时，移植肝无明显的热缺血损伤。因而DBCD供肝移植后并发症并非供肝的热缺血损伤引起，而主要为技术因素所致[7]。本组资料相关性分析结果显示，热缺血时间与肝移植术后一周ALT峰值呈明显正相关(r2=0.826，P＜0.001)，而冷缺血时间与移植术后一周ALT峰值大小的相关性呈无明显相关，提示DBCD组较长的热缺血时间对早期肝功能恢复不利，但仍在合理的热缺血时间内引起一过性可逆性肝功能损害，术后1周后肝功能恢复基本相同。文献指出，热缺血时间延长和冷缺血时间＞8 h使得心源性死亡供肝对再灌注损伤的脆弱性增加，建议心源性死亡供肝的冷缺血时间尽可能短，不要超过8 h[8]。心源性死亡供体对冷缺血的脆弱性增加也说明其他影响供体的因素(如热缺血)可能在相当程度上改变供体对冷缺血的耐受性。对于心源性死亡供体的研究提示，热缺血时间更接近导致供体胆道损伤的根本原因，而冷缺血是对其影响的放大[9]。结合本组资料结果，我们认为肝热缺血时间对术后肝功能恢复是至关重要的，但因DBCD供肝热缺血时间可控性良好，总体上在安全范围内，因而是安全的。对于供肝热缺血时间的控制，我们的经验是制定规范的DBCD供体获取操作流程，加强各组人员之间的配合，并以肝肾联合供体快速切取法[10]获取供者器官[10]。

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[10]吴胜东, 陆才德, 杨远清, 等.肝肾联合供体快速切取技术的探讨[J].现代实用医学, 2007, 19(1):27 -28.

(本文编辑:张和，鲁翠涛)

[通讯作者简介]陆才德，主任医师、博士，E-mail:lucaide@nbu.edu.cn。

作者简介][第一卢长江(1980-)，男，浙江余姚人，副主任医师，硕士。

[基金项目]肝胆胰肿瘤多学科诊治和转化医学创新团队项目(2013B82010)。

[收稿日期]2015-09-20

[中图分类号]R657.3

[文献标识码]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.002