初诊无远处转移的穿刺病理Gleason评分10分前列腺癌的临床特点

麦智鹏，严维刚，纪志刚，李汉忠，张福泉，胡 克，肖 雨

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1泌尿外科2放射治疗科3病理科，北京100730

初诊无远处转移的穿刺病理Gleason评分10分前列腺癌的临床特点

麦智鹏1，严维刚1，纪志刚1，李汉忠1，张福泉2，胡 克2，肖 雨3

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1泌尿外科2放射治疗科3病理科，北京100730

目的 分析初诊无远处转移的穿刺病理Gleason评分为10分前列腺癌的临床特点并探讨外放疗联合内分泌治疗的疗效。方法 2003年1月至2014年3月北京协和医院收治初诊无远处转移的Gleason评分10分前列腺癌患者9例。所有患者均接受全盆腔外放疗联合长期内分泌治疗。全盆腔外放疗的照射剂量为50.0 Gy，前列腺、双侧精囊腺及区域阳性淋巴结加量至76.2～78.0 Gy。内分泌治疗采用最大限度雄激素阻断:口服抗雄激素药物加每月注射一次黄体生成素释放激素类似物。分析患者临床特点及联合治疗效果，并运用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。结果 患者中位随访时间为4.8年 (26～75个月)。治疗前中位血清前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen，PSA)为11.2 μg/L，其中6例低于20 μg/L，3例高于70 μg/L。中位穿刺活检针数阳性率为90.9%。TNM分期:3例T2c，4例T3a，2例T3b;6例N0，3例N1;9例M0。随访期间，6例患者出现生化复发，其中5例进一步发展为转移性前列腺癌;4例患者死亡，其中3例死于前列腺癌。5年无生化复发率、无远处转移率、肿瘤特异性生存率及总体生存率分别为28.6%、57.1%、66.7% 和57.1%。5例出现1～2级早期放疗胃肠道不良反应，6例出现1～2级早期泌尿系统不良反应，无晚期胃肠道及泌尿系统不良反应。无骨折、心血管意外等严重内分泌治疗并发症。结论 初诊无远处转移的穿刺病理Gleason评分10分前列腺癌常伴穿刺阳性范围大、肿瘤分期偏晚等高危因素，患者通常预后不良，放疗联合内分泌治疗等及时和积极的综合治疗方案往往是必需的。

前列腺癌;穿刺病理;综合疗法;治疗效果

Med J PUMCH，2016，7(4):275－279

前列腺癌组织病理评价划分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5，这两个分级区的Gleason分值相加即为Gleason评分［1］。Gleason评分是前列腺癌患者治疗效果的主要预后因素之一［2］。通常，Gleason评分8～10分的患者被统一划分为高危组［3-4］。然而，近年来有研究表明 Gleason评分8、9或10分的患者治疗预后不一致，分值越高，预后越差［5-6］。Gleason评分10分，即Gleason评分5+5，是最少见、前列腺癌组织分化最差的病理分级类型［7］，目前国内外针对此类前列腺癌的单独研究较少。本研究对北京协和医院近10年诊治的初诊无远处转移的穿刺病理Gleason评分为10分前列腺癌患者的临床特点及外放疗联合内分泌治疗的疗效进行探讨。

对象和方法

研究对象

2003年1月至2014年3月北京协和医院诊治的穿刺病理证实为Gleason评分10分前列腺癌患者，所有患者治疗前均进行病史采集、体格检查、血清前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen，PSA)检测、常规化验检查、胸部X线片、胸腹盆CT或磁共振成像和全身骨显像检查等。排除标准:辅助检查明确提示肿瘤远处转移。

治疗方法

所有患者均接受全盆腔外放疗联合长期内分泌治疗。外放疗采用6MV-X线调强放疗技术。CT模拟定位扫描范围从L2椎体到耻骨联合下10 cm，扫描层厚 5 mm。临床靶体积 (clinical target volume，CTV)包括前列腺、双侧精囊腺及盆腔淋巴结区，计划靶体积 (planning target volume，PTV)为 CTV外10 mm，后方直肠外扩5 mm。全盆腔外放疗的照射剂量为50.0 Gy，前列腺、双侧精囊腺及区域阳性淋巴结加量至76.2～78.0 Gy，分隔照射剂量采用常规分隔照射，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。长期内分泌治疗方案采用最大限度雄激素阻断:口服抗雄激素药物 (比卡鲁胺50 mg每天1次或氟他胺250 mg每天3次)，同时每月注射一次黄体生成素释放激素类似物 (戈舍瑞林3.6 mg、亮丙瑞林3.75 mg或曲普瑞林3.75 mg)。

随访方案

治疗开始前3个月每月随访一次，之后每3个月随访一次，2年后改为每6个月随访一次。随访方式均为门诊复诊，随访期间复查血清PSA;若肿瘤进展，则根据情况缩短复查时间间隔，必要时检查胸腹盆部CT、全身骨显像等以排除远处转移灶。生化复发定义为PSA值降至最低点后升高并超过最低点2.0 μg/L以上。

统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

结果

图1 Gleason评分为10分的前列腺癌患者无生化复发曲线

一般情况

2003年1月至2014年3月北京协和医院共诊治穿刺病理Gleason评分为10分的前列腺癌患者13例，其中4例因全身骨显像检查明确提示远处骨转移被排除，9例患者纳入本研究，年龄64～85岁，中位年龄72岁;前列腺体积25.6～60.1 ml，中位体积43.2 ml;穿刺活检针数阳性率为45.5% ～100%，中位值为90.9%。治疗前血清 PSA分别为:6.6、7.0、7.3、9.1、11.2、15.6、77.4、100.3和112.8 μg/L，中位值为11.2 μg/L。TNM分期:3例T2c，4例T3a，2例T3b;6例N0，3例N1;9例均为M0。

生存和预后情况

9例患者随访时间26～75个月，中位时间58个月 (4.8年)。随访期间，6例生化复发，分别发生在放疗结束后9、11、29、43、51和62个月。5例患者进一步出现远处骨转移，分别发生在放疗结束后15、23、39、68和72个月。4例死亡，其中3例分别在放疗结束后41、57和72个月死于前列腺癌，1例在放疗结束后26个月死于脑出血。总体5年无生化复发率、无远处转移率、肿瘤特异性生存率及总体生存率分别为28.6%、57.1%、66.7%和57.1%。总体无生化复发、无远处转移及肿瘤特异性Kaplan-Meier生存曲线见图1～3。

放疗和内分泌治疗不良反应

早期放疗胃肠道不良反应:4例无不良反应，1级4例，2级1例，主要表现为直肠下坠、腹泻或便血等，无大便失禁或肠瘘等。早期放疗泌尿系统不良反应:3例无不良反应，1级4例，2级2例，主要表现为尿频、尿急、尿痛或尿中带血等。9例患者均未出现晚期放疗胃肠道及泌尿系统不良反应。内分泌治疗并发症:4例出现性欲减退、男性乳房发育或乳房疼痛，5例出现潮热，无骨折、心血管意外等严重内分泌治疗并发症。

图2 Gleason评分为10分的前列腺癌患者无远处转移曲线

图3 Gleason评分为10分的前列腺癌患者肿瘤特异性生存曲线

讨论

在前列腺癌病理组织中，Gleason评分为5分的癌肿分化极差，其特点是:(1)单个的肿瘤细胞或形成肿瘤细胞呈条索状生长;(2)不形成腺腔而是成片生长;(3)筛状结构伴有粉刺样坏死［1］。患者前列腺活检病理结果中含有Gleason评分5分通常提示预后不良。Sabolch等［8］报道718例活检病理结果含或不含Gleason评分5分的患者，8年无远处转移率分别为61%和89%，肿瘤特异性生存率则分别为55%和98%。类似地，Nanda等［9］指出Gleason评分8分和Gleason评分9～10分患者的中位生化复发时间分别为5.4年和4.5年。

近年来有研究表明Gleason评分8、9或10分治疗预后不一致，患者评分分值越高，预后越差。Stock等［5］对181例Gleason评分8～10分患者进行近距离治疗联合外放疗和内分泌治疗，结果显示Gleason评分8、9和10分患者的8年无生化复发率、无远处转移率和肿瘤特异性生存率分别为84%、86%和92%(8分)，55%、76%和 80% (9分)，30%、30%和62.5% (10分)。Ellis等［6］也指出穿刺病理 Gleason评分9～10分可区别于Gleason评分8分，作为预后的独立危险因素。

关于Gleason评分10分前列腺癌的治疗方式，虽然目前未有统一意见，但考虑此类患者初诊时就是局部晚期前列腺癌或已存在微转移灶，放疗联合内分泌治疗往往是首选的治疗方案。采用前列腺癌根治术治疗此类患者近年来亦见报道，但患者来源往往具有选择性。如Ellis等［6］报道手术治疗259例Gleason评分9～10分前列腺癌患者，其平均术前血清PSA 8.9 μg/L、穿刺针数中平均只有2针穿刺病理阳性，而且阳性针中癌细胞平均只占穿刺组织细胞的56%。传统上，常规照射剂量的外放疗联合内分泌治疗可以作为高危前列腺癌的治疗方案［10-11］，但提高外照射剂量并行盆腔淋巴结照射治疗可以提高疗效。Zelefsky等［12］分析外照射剂量在早期前列腺癌中的治疗效果，低照射剂量和更高照射剂量的10年生化复发率分别为55%和41%，高剂量组与更低的生化复发率显著相关。对于高危前列腺癌，在外放疗联合内分泌治疗中，内分泌治疗的应用时间尚未明确。Bolla等［13］认为相对于短时间 (6个月)的内分泌治疗，长期 (≥2年)内分泌治疗更能显著提高患者的总体生存率。Zelefsky等［12］同样建议高剂量的外放疗联合长期内分泌治疗应作为高危前列腺癌的治疗方式。

本研究中，前列腺穿刺Gleason评分10分患者具有以下临床特点。(1)患者可伴高或低血清PSA值:6例患者的治疗前血清PSA低于20 μg/L，其中位值为8.2 μg/L;其余3例患者治疗前血清PSA均高于70 μg/L，其中位值为100.3 μg/L。高 Gleason评分患者低PSA值可以解释为高Gleason评分肿瘤分化极差，以致腺体上皮细胞缺乏表达PSA的编码基因［14］。(2)肿瘤范围较广:穿刺活检针数阳性率为45.5%～100%，中位值为90.9%。这与Gleason评分10分的病理特点相符合［7］。(3)TNM分期均为高危: 9例患者TNM分期均≥T2c，且部分伴局部淋巴结转移。本组患者均行全盆腔外放射治疗联合长期内分泌治疗，中位随访4.8年，总体5年无生化复发率、无远处转移率、肿瘤特异性生存率及总体生存率分别为28.6%、57.1%、66.7%和57.1%，患者不甚乐观的治疗效果提示Gleason评分10分前列腺癌治疗预后不理想。但本研究限于样本量小、随访时间短，得出的结论尚需随机的、更大样本量的研究支持。

综上，初诊无远处转移的穿刺病理Gleason评分10分前列腺癌常伴穿刺阳性范围大、肿瘤分期偏晚等高危因素，患者通常预后不良，放疗联合内分泌治疗等及时和积极的综合治疗方案往往是必需的。

［1］那彦群，叶章群，孙颖浩，等．中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［M］．北京:人民卫生出版社，2014:65．

［2］Hu XH，Cammann H，Meyer HA，et al．Risk prediction models for biochemical recurrence after radical prostatectomy using prostate-specific antigen and Gleason score［J］．Asian J Androl，2014，16:897-901．

［3］McGuire BB，Helfand BT，Loeb S，et al．Outcomes in patients with Gleason score 8－10 prostate cancer:relation to preoperative PSA level［J］．BJU Int，2012，109:1764-1769．

［4］Krauss DJ，Hayek S，Amin M，et al．Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in patients with Gleason score 8－10 prostate cancer treated with primary radiotherapy［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81:119-125．

［5］Stock RG，Cesaretti JA，Hall SJ，et al．Outcomes for patients with high-grade prostate cancer treated with a combination of brachytherapy，external beam radiotherapy and hormonal therapy［J］．BJU Int，2009，104:1631-1636．

［6］Ellis CL，Partin AW，Han M，et al．Adenocarcinoma of the prostate with Gleason score 9－10 on core biopsy:correlation with findings at radical prostatectomy and prognosis［J］．J Urol，2013，190:2068-2073．

［7］Humphrey PA．Gleason pattern 5 adenocarcinoma in prostate needle biopsy［J］．J Urol，2012，188:1341-1342．

［8］Sabolch A，Feng F，Daignault-Newton S，et al．Gleason pattern 5 is the greatest risk factor for clinical failure and death from prostate cancer after dose-escalated radiation therapy and hormonal ablation［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81:351-360．

［9］Nanda A，Chen M，Renshaw A，et al．Gleason pattern 5 prostate cancer:further stratification of patients with high-riskdisease and implications for future randomized trials［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，74:1419-1423．

［10］Yamamoto S，Masuda H，Urakami S，et al．Patient-perceived satisfaction after definitive treatment for men with highrisk prostate cancer:radical prostatectomy vs．intensity-modulated radiotherapy with androgen deprivation therapy［J］．Urology，2015，85:407-413．

［11］Roach M 3rd．Current trends for the use of androgen deprivation therapy in conjunction with radiotherapy for patients with unfavorable intermediate-risk，high-risk，localized，and locally advanced prostate cancer［J］．Cancer，2014，120: 1620-1629．

［12］Zelefsky MJ，Pei X，Chou JF，et al．Dose escalation for prostate cancer radiotherapy:predictors of long-term biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes［J］．Eur Urol，2011，60:1133-1139．

［13］Bolla M，de Reijke TM，Van Tienhoven G，et al．Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer［J］．N Engl J Med，2009，360:2516-2527．

［14］Weir EG，Partin AW，Epstein JI．Correlation of serum prostate specific antigen and quantitative immunohistochemistry［J］．J Urol，2000，163:1739-1742．

Clinical Characteristics of Gleason Score 10 Prostate Cancer on Core Biopsy without Distant Metastases at Initial Diagnosis

MAI Zhi-peng1，YAN Wei-gang1，JI Zhi-gang1，LI Han-zhong1，ZHANG Fu-quan2，HU Ke2，XIAO Yu3

1Department of Urology，2Department of Radiation Oncology，3Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

YAN Wei-gang Tel:010-69156031，E-mail:yanwg111@126．com

Objective To analyze the clinical characteristics of patients with Gleason score 10 prostate cancer on core biopsy and without distant metastases when first diagnosed，and to evaluate the effectiveness of external radiotherapy combined with hormone therapy in these patients．Methods From January 2003 to March 2014，9 patients were identified as Gleason score 10 prostate cancer without distant metastases when first diagnosed at Peking Union Medical College Hospital．All the patients were treated by whole pelvic external radiotherapy and long-term hormone therapy．The whole pelvic radiation dose was 50.0 Gy，the boost dose for the whole prostate，bilateral seminal vesicles，and regional positive lymph nodes ranged from 76.2 to 78.0 Gy．The hor-mone therapy used maximal androgen blockade，i.e．oral anti-androgen drugs plus monthly injection of luteinizing hormone-releasing hormone analogs．We assessed the clinical characteristics of the patients and the treatment outcomes of the combination therapy．Survival curves were calculated using the Kaplan-Meier method．Results The median follow-up was 4.8 years(26－75 months)．The median pre-treatment serum prostate specific antigen(PSA)level was 11.2 μg/L．The pre-treatment PSA levels were lower than 20 μg/L in 6 patients，and higher than 70 μg/L in 3 patients．The median percentage of positive biopsy cores was 90.9%．In TNM staging，3，4，and 2 cases were classified as T2c，T3a，and T3b，respectively;6 and 3 cases were classified as N0and N1，respectively;and all the 9 cases were classified as M0．Six patients developed biochemical failure，5 of which progressed into distant metastasis．Four patients died during the follow-up period，3 of which died of prostate cancer．The 5-year biochemical failure-free survival(BFFS)，distant metastasis-free survival(DMFS)，cancer-specific survival(CSS)，and overall survival(OS)were 28.6%，57.1%，66.7%，and 57.1%，respectively．Five patients experienced grade 1－2 acute gastrointestinal(GI)toxicity and 6 patients developed grade 1－2 acute genitourinary(GU)toxicity due to radiotherapy．No late GI or GU toxicity was reported．No bone fracture，cardiovascular event，or other severe hormone therapy-related complications was detected．Conclusions Gleason score 10 prostate cancer without distant metastases when first diagnosed may be often combined with high risk factors such as high percentage of positive biopsy cores，and advanced tumor stage．Timely and active comprehensive treatments including external radiotherapy and hormone therapy are usually necessary because these patients generally have unfavorable prognosis．

prostate cancer;biopsy pathology;combined therapy;treatment effect

严维刚 电话:010-69156031，E-mail:yanwg111@126．com

R737.25

A

1674-9081(2016)04-0275-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.007

2015-04-27)