复方肝素钠尿囊素外用凝胶的处方及制备工艺研究

王 宇，丁平田，牛华英

（1．沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016； 2．济南大成医药发展有限公司，山东 济南 250100）

复方肝素钠尿囊素外用凝胶的处方及制备工艺研究

王 宇1，丁平田1，牛华英2

（1．沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016； 2．济南大成医药发展有限公司，山东 济南 250100）

目的 研制一种含有肝素钠和尿囊素的复方凝胶外用制剂。方法 对原料肝素钠和尿囊素进行了系统性的溶解试验研究，同时进行了辅料卡波姆、防腐剂、增溶剂等的选择及其用量的筛选试验研究。结果 确定了复方肝素钠尿囊素外用凝胶剂的优选处方和制备工艺。结论 该制剂处方合理、制备工艺重复性良好，易于操作，有进一步开发研究的价值。

凝胶剂；肝素钠；尿囊素；处方；制备工艺112

复方肝素钠尿素外用凝胶剂处方中含有肝素钠和尿囊素等有效成分。肝素钠是由猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖钠盐，属黏多糖类物质[1]。肝素钠在体内外均有抗凝血作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。现认为肝素钠通过激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）而发挥抗凝血作用。ATⅢ是一种血浆α2球蛋白，作为肝素钠的辅助因子，可与许多凝血因子结合，并抑制这些因子的活性，影响凝血过程的许多环节：灭活凝血因子Ⅻa，Ⅺa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅱa和Ⅷa；络合凝血酶原（Ⅱa）；中和组织凝血活素（Ⅲ）。肝素钠与ATⅢ结合后，可加速ATⅢ的抗凝血作用。本品中肝素主要发挥抗炎症、抗过敏、抗增生及促进组织水合的作用，并能使胶原结构变疏松。尿囊素为尿酸衍生物，是一种无味、无刺激性的白色晶体，具有避光、加快伤口愈合、软化角质蛋白、杀菌防腐、止痛、抗氧化、使皮肤保持水分、促进细胞生长、促进上皮形成、增加组织水合能力、治疗消化道溃疡、治疗皮肤干燥症、治疗皮肤溃疡等作用。

本品可治疗肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，继发于手术、截肢、烧伤、痤疮及其他意外后产生的限制活动并影响美观的瘢痕，由于杜普伊特伦挛缩症导致的挛缩，外伤导致的肌腱挛缩和瘢痕性狭窄。外用凝胶剂涂抹于皮肤上，药物起效迅速，同时易于清洗；在较长时间内紧贴、黏附或铺展在用药部位，能使药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮以下组织，且不会产生全身性作用；与口服制剂相比，剂量降低，同时减少了药物毒副作用，从而使药物能更好地发挥药效。笔者进行了复方肝素钠尿素外用凝胶剂的处方和制备工艺研究，现报道如下。

1 仪器与试药

PHS－3C型pH计（上海雷磁仪器厂）；DT－100型电子天平（北京光学仪器厂）；电热恒温水浴锅（北京化玻医疗器械厂有限公司）。肝素钠（苏州新宝制药有限公司，批号121001）；尿囊素（湖南九典药业有限公司，批号140623）；卡波姆940（南京威尔化工有限公司，批号20140101）；尼泊金乙酯（广州市汉普医药有限公司，批号KM0472014070102）；聚氧乙烯蓖麻油RH40（巴斯夫公司，批号07076）；丙二醇（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号20140110）；玫瑰香精(花臣香精＜昆山＞有限公司，批号S090512－10)；氢氧化钠（天津市鼎盛鑫化工有限公司，批号2013－11－17）；试剂（AR）。

2 方法与结果

2．1 处方与制备工艺

2．1．1 处方

肝素钠（IU）、尿囊素、尼泊金乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、卡波姆940、丙二醇、玫瑰香精，氢氧化钠调pH至4．5～5．5，水适量，共制成1 000 g凝胶剂。

2．1．2 制备工艺

1）称取处方量的尼泊金乙酯，60℃下加入处方量丙二醇中，搅拌使溶解；加入处方量的卡波姆940，加入水100 g，使卡波姆940溶胀分散（充分分散，不得有团块）；保温备用。2）取600 g 60℃的水，加入处方量的尿囊素，保温60℃下搅拌使溶解；加入肝素钠，搅拌溶解；加入聚氧乙烯氢化蓖麻油 RH40，搅拌溶解；保温备用。3）60℃下，将2）中的溶液加入到1）中，搅拌均匀；加入6 mol／L的氢氧化钠溶液，调节pH至4．5～5．5；补水至全量，搅拌60 min。4）搅拌下，降温至25～30℃，加入处方量的香精，搅拌 15 min，即可。5）灌装，每支20 g。

2．2 处方筛选

2．2．1 防腐剂用量选择[2]

尼泊金乙酯作为抗菌防腐剂，在化妆品、食品和药物制剂中有广泛应用。它既可单独使用，也可和其他尼泊金类或抗菌剂联合使用，是化妆品中最常用的抗菌防腐剂。尼泊金类防腐剂能在很大pH范围内发挥作用，且具有广谱抗菌活性，其中对酵母菌和霉菌最有效。尼泊金乙酯广泛用于液体制剂及半固体制剂，常用浓度为0．03% ～0．15%，在其规定的使用浓度范围内，一般极少发生不良反应。故选择尼泊金乙酯的用量为0．10%。

2．2．2 表面活性剂及增溶剂用量筛选试验

以凝胶剂的外观、稳定性等为指标，对凝胶剂的处方中表面活性剂和凝胶剂形成材料的用量进行了筛选和考察。典型的处方（1 000 g）研究见表1。采用物理稳定性（离心试验）和凝胶外观2个指标来综合评价凝胶处方。稳定性试验方法为，取凝胶5 g，置10 mL离心管中，在转速4 000 r／min下离心30 min，观察有无分层现象。分析结果见表1。

表1 卡波姆940和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40用量筛选试验

由试验结果可知，卡波姆940和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的用量对凝胶产品的外观和稳定性影响较大。其中卡波姆940对黏稠度和稳定性影响较大，随着用量的增大，黏稠度增大，均可得到稳定的制剂，所以主要从制剂黏稠度的角度考虑，将卡波姆940的用量确定为0．5%。聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40主要起增溶作用，对黏度和稳定性影响不大，故用量确定为1．0%。

2．2．3 丙二醇用量筛选试验

由国家食品药品监督管理总局药品审评中心辅料数据库可知，丙二醇可作为防腐剂、杀菌剂、保湿剂、润湿剂、增塑剂、溶剂、稳定剂、潜溶剂使用，一般认为其无毒、低刺激性。当制剂中含有低浓度（2% ～15%）的丙二醇时，还可增强尼泊金乙酯的防腐作用。美国食品药物管理局（FDA）批准药物非活性成分数据库中记载，其作为外用制剂在凝胶中的最大用量为98．09%。本品中丙二醇主要作为溶剂、保湿剂、药物渗透促进剂应用。试验设计3个处方，每个处方的凝胶总量为100 g，尼泊金乙酯的理论用量为0．10 g，分别考察处方量的尼泊金乙酯在不同量丙二醇中的溶解情况，以筛选丙二醇的最佳用量。试验设计和结果见表2。

表2 丙二醇用量筛选试验

由试验结果可知，3个处方中丙二醇的量均能使处方量的尼泊金乙酯溶解，但处方1溶解时间稍长，处方2和处方3溶解时间相差不大。因此，初步选择处方2中丙二醇的用量为处方用量，即丙二醇的用量为10%。

2．2．4 玫瑰香精用量筛选试验

通过试验，对玫瑰香精的用量进行筛选，结果见表3。通过嗅觉判断，选择处方2中玫瑰香精的用量为处方用量，即玫瑰香精的用量为0．1%。

表3 玫瑰香精用量筛选试验

2．3 工艺研究

2．3．1 尿囊素溶解试验

尿囊素纯品是一种无毒、无味、无刺激性、无过敏性的白色晶体，水中结晶为单棱柱体或无色结晶性粉末，能溶于热水、热醇和稀氢氧化钠溶液，微溶于常温的水和醇，难溶于乙醚和氯仿等有机溶剂。拟配制100 g凝胶，尿囊素的理论用量为1．0 g，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的理论用量为1．0 g。试验设计和结果见表4。

表4 尿囊素溶解试验设计和结果

由试验结果可知，尿囊素微溶于常温的水、热水和稀氢氧化钠溶液，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40是增溶剂，能增加尿囊素的溶解度，防止其从凝胶中析出。氢氧化钠溶液则是尿囊素的溶剂。

2．3．2 肝素钠溶解试验

肝素钠为白色至类白色的粉末，无臭，无味，极具吸湿性，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有机溶剂。拟配制100 g凝胶，肝素钠的理论用量为5 000 IU。试验设计和结果见表5。

表5 肝素钠溶解试验设计和结果

由试验结果可知，肝素钠易溶于水，在60℃的水中溶解度增大，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40对其溶解度影响不大。

2．3．3 防腐剂溶解试验

尼泊金乙酯为白色结晶、味微苦，灼麻，易溶于醇、醚和丙酮，在水中几乎不溶解。本品与非离子表面活性剂（如吐温－20、吐温－80）、聚乙二醇－6000等合用，能增加本品在水中的溶解度，但也能形成络合物而影响其抑菌作用。其遇铁变色，遇强酸、强碱易水解。当制剂中含有低浓度（2%～15%）的丙二醇时，其防腐作用增强。尼泊金乙酯在不同溶剂中的溶解度见表6。

表6 尼泊金乙酯在不同溶剂中的溶解度

尼泊金乙酯使用时有3种添加途径：以不超过在水中溶解度的量加入水中，加热到60～90℃使之溶解；将其加入处方所需溶剂中，备用；直接将其加入油、蜡、脂肪醇或乳化剂中加热使之溶解。考虑到尼泊金乙酯在水中的溶解度很小，且难溶于热水，而尼泊金乙酯易溶于醇，拟同时考察其在丙二醇中的溶解情况。配制100 g凝胶，尼泊金乙酯的理论用量为0．10 g，丙二醇的理论用量为10 g。试验设计和结果见表7。

表7 防腐剂(尼泊金乙酯0．10 g)溶解试验设计和结果

由试验结果可知，尼泊金乙酯在冷水中几乎不溶解，在热水中很难溶解；而在丙二醇中溶解度相对较大，因此选择丙二醇作为尼泊金乙酯的溶剂。又由于尼泊金乙酯在60℃的丙二醇中能快速、完全溶解，故选择60℃作为其溶解温度。

2．3．4 配液温度选择

室温下尼泊金乙酯、尿囊素、洋葱提取物均很难溶解。尼泊金乙酯在60℃的丙二醇中能快速完全溶解，且温度越高溶解越快；但温度过高，尼泊金乙酯分解的可能性越大，且60℃足以使尿囊素和洋葱提取物快速完全溶解，而肝素钠对温度比较稳定。因此，选择60℃作为溶液配制时的原辅料溶解温度。

2．3．5 pH范围选择

通过试验可知，中和后的卡波姆水凝胶在pH大于4时即开始变黏稠，pH在6～11之间最黏稠。为了使凝胶趋于正常皮肤的pH，减小对皮肤的刺激性，同时使尿囊素能够完全溶解，设计1个处方使其pH为6～7（处方1），并与处方2（pH为4．5～5．5）一起在高温60℃条件下放置10 d并进行比较。试验设计见表8，比较结果见表9。

由试验结果可知，处方1和处方2均在高温60℃条件下放置10 d后和0 d进行比较，处方1的性状和pH均无明显变化；处方2的pH无明显变化，但颜色明显加深；说明处方2不如处方1稳定，因此选择本品的最终pH范围为4．5～5．5。

表8 pH范围选择的试验设计

表9 pH范围选择的试验结果

2．4 小试样品制备

根据所确定的最终处方和工艺进行小试样品的制备，共制备3批，每批样品量为2 000 g，用于处方工艺验证和质量研究。小试样品制备的处方设计见表10，工艺参数见表11。

表10 小试样品制备的处方设计

表11 小试样品主要控制的工艺参数及控制范围

3 讨论

3．1 辅料选择依据[3]

增溶剂：尿囊素的水中溶解度小，常用表面活性剂增加溶解度，根据文献中外用同类产品的处方组成和预试验，选用非离子型乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40为主要的增溶剂，防止药物从凝胶中析出。

凝胶剂形成材料：卡波姆被碱中和后，形成凝胶网络结构，可起增稠作用，是目前凝胶剂的主流辅料，故选择较常见的卡波姆940作为凝胶剂形成材料。

保湿剂：丙二醇是常规的、良好的保湿剂，同时具有溶剂和药物渗透促进剂的作用，可以增加尼泊金乙酯的溶解度，故处方中选择丙二醇。

防腐剂：一般来说，内服、外用各种类型的液体制剂、半固体制剂要求加入防腐剂，特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，因此选择常规的、安全低毒的尼泊金乙酯作为防腐剂。

卡波姆940中和剂：卡波姆940在粉末状态下，其碳链紧密聚集，当被分散到水中以后，分子渐渐地被水和，从而使紧密聚集的碳链开始疏松，相应的分散体系黏度增大，如要达到最高的黏度，聚集碳链必须完全地舒展开。使碳链完全舒展开的常规办法是添加中和剂，如氢氧化钠、氢氧化钾或有机胺类（如三乙醇胺、胺基甲基丙醇）。本品选择常用的氢氧化钠作为卡波姆940的中和剂，为了加入方便，通常将氢氧化钠配制成溶液的形式进行加入。因为尿囊素微溶于常温的水，能溶于热水和稀氢氧化钠溶液，所以本品中氢氧化钠溶液可同时作为尿囊素的溶剂存在。

3．2 原辅料加入顺序考虑

由防腐剂溶解试验可知，尼泊金乙酯在60℃的丙二醇中能快速、完全溶解，故考虑先将丙二醇加热到60℃，然后加入尼泊金乙酯，搅拌使其溶解。由主药溶解试验可知，尿囊素在冷水中溶解不完全，在60℃的水中溶解时间稍长，而在60℃的水中加入聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，可使其快速完全溶解；肝素钠易溶于水，在60℃的水中溶解度增大，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40对其溶解度影响不大；故考虑先在60℃的水中加入尿囊素搅拌溶解；然后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，搅拌溶解，保温备用。

卡波姆940黏度高，增黏效果好，在处方中作为水溶性凝胶基质。为使其能充分分散，无团块，需要提前把其加入水中进行溶胀分散。因为卡波姆在水中溶胀分散的时间较长，天气热的情况下容易生长霉菌，故考虑在溶解完尼泊金乙酯的丙二醇中加入卡波姆940，然后加入水进行溶胀分散。这样既简化了工艺，同时又保证了卡波姆940的质量，使其不易生长霉菌。

卡波姆分子中含有大量的羧基，通常将卡波姆中和成盐，使卷曲的分子因电斥力张开而增稠。卡波姆的中和剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、硼砂、氨基酸类、极性有机胺类如三乙醇胺。月桂胺和硬脂胺可在非极性系统中作中和剂。中和后的卡波姆水凝胶pH在6～11最黏稠，如pH＜3或pH＞12，黏稠度即降低，强电解质存在亦可降低黏度。本品处方中用到的中和剂是氢氧化钠。为加入方便，可把氢氧化钠配制成浓溶液加入到卡波姆940中。

[1]毕殿洲．药剂学[M]．北京：中国医药科技出版社，2000：182．

[2]国家药典委员会．中华人民共和国药典（二部）[M]．北京：中国医药科技出版社，2010：78．

[3]罗明生，高天慧．药剂辅料大全[M]．成都：四川科学技术出版社，1993：74．

Prescription and Preparation of Compound Heparin Sodium and Allantoin Topical Gel

Wang Yu，Ding Pingtian，Niu Huaying
（1．Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang，Liaoning，China 110016； 2．Jinan Dacheng Pharm Development Co．，Ltd．，Jinan，Shandong，China 250100）

Objective To prepare a topical gel of Heparin Sodium and Allantoin．Methods Detailed researching the solubility of API′s（Heparin Sodium and Allantoin）and ongoing the selection of excipients of carbomer，preservatives and solubilizers etc．and various quantity researching of all inactive ingredients．Results Established the optimized prescription and suitable manufacturing procedure of Compound Heparin Sodium and Allantoin topical gel．Conclusion The prescription of Compound Heparin Sodium and Allantoin topical gel was reasonable，manufacturing procedure has a good reproducibility，it′s easy to prepare，and value to be further developed．

gel；heparin sodium；allantoin；presciption；preparation procedure

TQ460．6；R973＋．2

A

1006－4931(2016)08－0036－05

王宇（1994－），男，大学本科，研究方向为药物制剂，（电子信箱）624658672＠qq．com；牛华英（1970－），女，大学本科，副主任药师，主要从事新药技术开发工作，（电话）0531－83130536（电子信箱）niuhuaying＠sohu．com。

2015－09－14)