葛根素衍生物合成及其临床应用的探究

刘淑琴

摘 要：葛根素是从豆科植物中提取出来的一种黄酮苷，在临床应用中具有活血化瘀、扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌损耗的作用，以葛根素为主要成分制成的注射剂，在治疗心脑血管疾病、视网膜血管病以及突发性耳聋等疾病方面有显著疗效。近年来，葛根素在临床试验方面得到了较为广泛的应用，但是也出现了一些不良反应，因此加强葛根素衍生物合成和临床应用研究，保证临床用药和疾病治疗的安全，成为当前研究工作的重点。

关键词：葛根素；临床应用；不良反应；研究

一、葛根素衍生物的主要作用

1、改善正常的缺血心肌代谢

缺血性心肌病是指由于长时间的心肌缺血，心肌发生局部病变或纤维化，进而导致心脏的收缩和舒张功能弱化，表现出心律失常、心理衰竭等一系列临床症状。从药理学分析，葛根素具有逆转心肌纤维化、提高心肌扩张能力的作用，其作用机理是葛根素能够增加血流量，改善心肌缺血状况，提升心脑血管系统的供血压力。

2、葛根素能抑制血蛋白非酶糖基化作用

近年来，2型糖尿病的发病率逐年上升，患者中以老年人居多，并且多数伴有心脑血管疾病的发生，由此也导致了较高的致残率和致死率。在目前的多种糖尿病治疗方法中，葛根素具有疗效好、可控性强等优点，逐渐成为了治疗2型糖尿病的主流药物之一。葛根素在治疗2型糖尿病方面的作用机理是：葛根素能够与血液中的蛋白酶发生融合反应，将蛋白酶非酶糖基化，从而使血液中的血糖浓度降低，减少了血液中的糖基化产物，从根本上消除了糖尿病的治病因子。除此之外，葛根素在提升糖尿病患者的肝、肾功能方面也有较好的疗效，缓解了糖尿病患者的血液高凝状态，有利于尿蛋白的排出。

3、葛根素的抗氧化功能

葛根素在进入机体细胞后，能够清除细胞膜表面的氧化阴离子，从而平衡了机体细胞的内外离子浓度差，从而提高了细胞的SOD活性，保证了单个细胞的稳定性。根据生物学研究实验表明，人体细胞随年龄增长会发生不可逆的氧化作用，氧化程度越强，细胞的老化现象也就越严重，在氧化作用的影响下，细胞的内外离子浓度失衡，细胞内部水分流失，色素浓度相应升高，表现在机体外部就是皮肤老化、出现老年斑等。而葛根素能够在一定程度上提高细胞的抗氧化作用，降低活性氧簇，释放细胞中的钾、钙离子，平衡细胞内外浓度，延缓细胞氧化进程。

4、调节骨的代谢，防止骨质疏散

对于中老年人群来说，出现骨质疏松现象的原因大体有两点：一是成骨的分化与增殖作用降低，而是新骨的合成数量减少。相关人员在利用葛根素对白鼠的研究实验中发现，葛根素在防止骨质疏松的过程中，并不能直接促进成骨的分化与增殖，而是通过刺激骨细胞分泌碱性磷酸酶，使体外培养的破骨细胞空泡变性，提高了骨細胞中Ca+的含量，从而有效的防治骨质疏松症的发生。

二、葛根素衍生物的合成研究现状

葛根素具有毒副作用小、使用范围广、安全性高等优点，从目前的研究现状看，葛根素在许多医学问题诊治方面具有较高的利用价值。但是由于葛根素的溶水性较差，不能作为口服制剂直接服用，因此，如何将葛根素的药学价值应用到实践中，提高其价值利用度，成为了当前葛根素研究工作所面临的重要问题。近年来，研究者通过化学方法修改其内部空间结构、合成葛根素化合物等方式，取得了一定的进展。

1、基于酰化反应的合成研究

以乙酰水杨酸作为原料，制备乙酰水杨酰氯溶液，在酰化反应中可获得多种酰化反应产物，可用硅胶柱层析法（CHCl3∶CH3OH=30∶1）、制备液相等技术方法分离纯化反应产物，详情见参考文献。由于反应物乙酰水杨酰氯遇水易水解，故在酰氯制备和酰化反映的过程中应在无水的条件下完成。

为进一步改善和提高葛根素的药理活性，改变其脂溶性，还可以利用Atherton-Todd反应，把含有糖基的葛根素的结构进行了改造，进一步合成了磷酰化葛根素类衍生物，合成了葛根素-7-磷酸二乙酯，并通过了NMR图谱，观察了两组相关的核磁信号，并发现葛根素衍生物在常温下存在构象异构现象。由霍丹群[1]等人研究的葛根素衍生物的制备中，采用了葛根素在适当溶剂中，通过与丁基化试剂、乙酰化试剂等反应制备目标化合物，在溶解度的实验结果中表明：衍生物4-氧-乳酰基葛根素水溶性和脂溶性都比葛根素衍生物的溶解度高；在常压抗缺氧实验中显示：葛根素衍生物具有较好的抗缺氧活性。

通过烷基化、酰化或成盐等基本有机合成反应类型以及定向合成技术对葛根素主要活性位点进行结构修饰，可制备一系列具有一定脂溶性和水溶性的葛根素衍生物。在杨若琳[2]等人发表的文献中，分别用醚化及酰化方法对葛根素酚羟基和糖基C原子，醇羟基等进行了修饰，同时分别选择了对葛根素脂溶性和水溶性以及空间结构有较大影响的基团进行了修饰，共制备了10个衍生物，其中的8个为新化合物，并通过彩色微球法研究了部分葛根素衍生物G1、G2、G7、G9、和G10对血流量的影响，并从中得出结论G9和G10对眼内各组织的血流量均有增加作用。

2、基于消去反应的衍生物合成

韩瑞敏等[3]人将1g葛根素溶于120mL无水乙醇中，回流并搅拌下逐渐加入氢氧化钠，同时滴加溴丙烷，保持溶液分别在pH=7或9下回流约20h，合成出了二丙基葛根素I、7-丙基葛根素和4-丙基葛根素；由1HNMR、稳态吸收光谱和理论计算结果表明A环上7位酚羟基比B环上4位酚羟基酸性强，先脱去质子。通过对比分析葛根素及其衍生物脱质子产物的紫外可见吸收光谱并结合理论计算，确定了A环上7位酚羟基比B环上4位酚羟基先脱去质子，并由此进一步阐明了葛根素衍生化反应机理以及在抗氧化作用中可能的活性位点和结构活性关系，对改变葛根素及其衍生物的溶解性等提供了重要的参考依据。

3、基于聚氨基酸及其衍生物的结构修饰

徐凌峰[4]等人也因葛根素的水溶性和脂溶性均较差等问题，提出了自己的解决方案：聚氨基酸及其衍生物由于材料自身独特的化学结构，容易与药物键合，并可通过改变材料的亲疏水性、荷电性或酸碱性等方法来调节药物的扩散速度。该研究小组同时以聚天冬酰胺衍生物为载体，合成了葛根素大分子前药物（α，β-N-2-二羟乙基-DL-天冬酰胺），并采用了DDC/DMAP催化体系，并在适宜的温度条件下合成了新型的葛根素前药物PDHEA-P，并发现其药的水溶性比纯葛根素有很大的提高。

参考文献：

[1] 霍丽丹，王玲，陈晓岚.葛根素及其衍生物与牛血清白蛋白相互作用研究[J].化学学报，2013，65（21）：2417-2422.

[2] 杨若琳，李娜.葛根素衍生物的制备及其活性[J].中国药物化学杂志，2013，（02）：113-117.

[3] 韩瑞敏，田玉玺，王鹏.葛根素衍生物的合成、表征及衍生化反映机理[J].高等学校化学学报，2011，27（09）：1716-1720.

[4] 徐凌峰，陈强，袁勃.一种葛根素大分子前药的合成与表征[J].材料导报，2011，22（10）：150-152.