高尿酸血症肾纤维化动物模型研究进展*

吴燕升，万 强，史丽强，高建东

上海中医药大学附属曙光医院 肾病科；上海中医药大学 中医肾病研究所；上海市中医临床重点实验室(上海 201203)

·综 述·

高尿酸血症肾纤维化动物模型研究进展*

吴燕升，万 强，史丽强，高建东△

上海中医药大学附属曙光医院 肾病科；上海中医药大学 中医肾病研究所；上海市中医临床重点实验室(上海 201203)

高尿酸血症；肾纤维化；氧嗪酸钾；模型；大鼠

高尿酸血症已成为现代化工业国家的主要健康问题之一，流行病学研究显示，全球范围内高尿酸血症的发病率逐年增加。美国5%～10%的成年人患有高尿酸血症，而在亚洲国家，则高达26.1%的男性与17.1%的女性罹患该病[1]，据调查，我国高尿酸血症患者已达1.2亿，且越来越年轻化。尿酸的升高不仅与高血压、代谢综合征、糖尿病肾病和心血管疾病等密切相关，还是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)发生和发展的独立危险因素[2]。高尿酸血症及其肾小管损伤已成为肾脏疾病研究的重点和热点。动物模型是研究疾病发病机制和药理药效的重要手段。开展高尿酸血症肾损伤的防治研究工作、建立长久稳定的高尿酸血症动物模型是当前医学科研界面临的重要任务。

尿酸是嘌呤代谢的最终产物，由于人类缺乏尿酸酶基因，嘌呤以尿酸的形式排出体外。而大鼠等啮齿类动物由于体内可分泌尿酸酶，将尿酸分解成易溶于水的尿囊素排出体外，因此啮齿类动物很难形成高尿酸血症。目前国、内外很多致力于高尿酸血症研究的学者从促进尿酸生成增多、抑制尿酸排泄、增加尿酸前体物质、抑制尿酸酶活性和造成基因突变的方式来建立高尿酸血症动物模型。虽然不同学者均在研究中建立了相应动物模型，但造模方法众多、剂量各异，对高尿酸血症的观察周期较短，难以评判其长久稳定性，迄今国、内外尚无公认的高尿酸血症动物模型。高尿酸血症可引起肾纤维化，导致终末期肾病，但目前的动物模型研究多只关注高尿酸血症，模型制作时间偏短，并未出现明显肾纤维化，也没有将影响尿酸的日常饮食对肾纤维化的发生发展作用纳入考虑。因此，开发符合高尿酸血症导致的慢性肾纤维化模型更符合临床需求。本文就近年来的高尿酸血症肾纤维化动物模型研究进展作一综述，为相关的科研工作提供理论依据。

1 促进尿酸生成增多模型

酵母含有丰富的蛋白质、核酸、B族维生素等物质,在体内充分水解能产生含氮的有机碱及磷酸,大剂量的酵母进入体内, 在体内充分水解产生嘌呤碱类、嘧啶碱类等含氮有机碱，引起嘌呤代谢紊乱，黄嘌呤氧化酶活性增加,从而使尿酸的生成增加,产生高尿酸血症。王莉等[3]和Chen等[4]用10%高酵母饲料饲喂大鼠，建立尿酸轻度升高的高尿酸血症模型，但周道远等[5]用10%高酵母饲料饲喂SD大鼠，发现单纯酵母饲料饲喂大鼠难以达到高尿酸血症状态。

果糖是一种单糖，与葡萄糖是同分异构体。果糖在肝、肾和小肠内被特异性果糖激酶催化，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特异性的1-磷酸果糖醛缩酶(醛缩酶B)的催化下生成磷酸二羟丙酮和甘油醛。果糖代谢途径中的关键酶果糖激酶(fructokinase)与糖酵解的己糖激酶(hexokinase)不同，无负反馈抑制，所有进入细胞的果糖迅速被磷酸化，导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，从而导致短暂蛋白质合成障碍和形成多量AMP。ATP耗竭活化嘌呤代谢酶的活性，AMP经脱氨酶形成次黄嘌呤核苷酸(IMP)，后经黄嘌呤氧化酶作用由次黄嘌呤、黄嘌呤最终分解为尿酸，从而使细胞内尿酸升高和高尿酸血症产生。而尿酸又能刺激果糖激酶和促进果糖代谢，因此尿酸产生与果糖代谢又互为因果[6]。10%高果糖饮用水造模8周诱导的高尿酸血症和脂质代谢障碍大鼠，出现了以肾脏NLRP3、ASC、Caspase-1和下游炎症因子IL-1β/18、IL-6、TNF-α过表达为特征的NLRP3炎性体激活，这些促炎因子水平的升高损坏了肾脏JAK2/STAT3/PAPR-a 和IR/IRS1/Akt/ERK1/2信号通路，加剧肾脏脂质堆积和炎症损伤[7]，因此该模型更适用于模拟代谢综合征合并高尿酸血症。

2 增加尿酸前体物质模型

在体内,尿酸的产生过程表现为腺嘌呤核苷-次黄嘌呤核苷-次黄嘌呤-黄嘌呤-尿酸,最终尿酸经肾小管分泌排出体外。故增加体内尿酸及尿酸前体物质均可导致体内血尿酸含量增高。腺嘌呤是一种含氮杂环嘌呤类化合物，体内腺嘌呤增加致磷酸核糖焦磷酸和谷酰胺增加，谷酰胺磷酸核糖焦磷酸转移酶、黄嘌呤氧化酶活性增加，尿酸合成加速，血中尿酸含量增加。杨桂梅等[8]用100、200 mg/kg腺嘌呤给SD大鼠灌胃，造模28 d发现尿酸轻度升高，但肾损伤较重，大鼠一般状态较差，更适于制作肾功能衰竭模型。

次黄嘌呤是尿酸形成的直接前体物质，徐立等[9]用次黄嘌呤125、250、500 mg/kg与尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾25、50、100 mg/kg不同剂量配伍制备高尿酸血症大鼠模型，研究结果显示,采用次黄嘌呤50 mg/kg和氧嗪酸钾100 mg/kg制备模型,高尿酸水平可维持12 h以上,同时对肾脏有明显的损伤,且未见动物死亡，与临床由高尿酸血症引起肾损伤的表现较为接近，可用于抗急性高尿酸血症的药物活性评价。

3 抑制尿酸排泄模型

抗结核药乙胺丁醇可竞争性抑制肾小管分泌尿酸，研究[10]报道,抗结核药吡嗪酰胺可使86%的服药者发生高尿酸血症,进一步研究发现，其代谢产物吡嗪酸抑制肾小管对尿酸的分泌，从而抑制肾脏对尿酸的排泄使血尿酸升高。陈光亮等[11]以氧嗪酸钾250 mg/kg皮下注射联合乙胺丁醇250 mg/kg灌胃，1次/d，连续6周，复制慢性高尿酸血症大鼠模型。与正常组比较，模型组大鼠血尿酸水平明显升高，并维持在稳定状态，14、28 d时血尿酸水平仍高于正常，而大鼠血清和肝脏黄嘌呤氧化酶未见明显升高，血肌酐轻度增加，血尿素氮无明显差异，肾脏病理学检查，未见明显损害。

4 抑制尿酸酶活性模型

氧嗪酸钾是尿酸酶抑制剂，通过抑制尿酸酶活性，使啮齿类动物血尿酸水平升高，是目前报道最多、使用最广的高尿酸血症动物模型。目前对于氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症及肾纤维化的报道最为广泛，主要包括饲喂或饮水法、灌胃法和腹腔注射法。饲喂法是将氧嗪酸钾制成饲料予大鼠自由饮食，国内、外目前通常采用的剂量是2%～5%[12]。Ryu等[13]用2%氧嗪酸钾饲喂SD大鼠6周，未见尿酸盐沉积。在实验4周时，尿酸轻度升高即可引起肾小管细胞从上皮细胞到间充质细胞的转化，大鼠肾脏钙粘素表达下调和α-平滑肌肌动蛋白增加，导致肾纤维化。Zhang等[14]同样采用2%氧嗪酸钾饲喂SD大鼠9周，可见模型组大鼠尿酸水平是正常组的1.5～2倍，在造模第2周，尿酸水平升至最高，第3周开始下降，第7周达最低值后又升高并保持稳定。采用添加到饲料的给药方式，由于动物个体间食量不均，难以掌握给药量，且药物浪费较多，此外，在造模过程中,机能损害逐渐加重,食量明显减少,测得的血尿酸水平在实验前后变化不明显。Dankers等[15]用2%氧嗪酸钾饮用水使FVB背景小鼠自由饮水，造模14 d后，在所收集的小鼠尿液样本中发现尿酸结晶形成。史为伍等[16]采用氧嗪酸750、850、950 mg/kg,1次/d，连续5周灌胃,大鼠肾脏形态发生明显改变,但均未见尿酸盐结晶形成。氧嗪酸750 mg/kg是非沉积性高尿酸血症肾脏模型给药的阈值剂量,肾脏内无尿酸盐沉积，且非沉积性高尿酸血症也可导致肾损伤。 Cristóbal-García等[17]用750 mg/kg氧嗪酸钾予大鼠灌胃，共造模11～12周，大鼠在摄入氧嗪酸钾3周后出现系统性高血压，长期摄入氧嗪酸钾会导致高尿酸血症、高血压、肾血流减少、血管阻力增大、线粒体损伤，模型组尿酸水平约为正常对照组的2.5倍。 Kuo等[18]用氧嗪酸钾280 mg/kg腹腔注射SD大鼠，连续5周，实验结束后，模型组大鼠尿酸水平约是正常对照组的2.5倍，Wu等[19]用氧嗪酸钾250 mg/kg腹腔注射昆明小鼠，连续7 d，发现尿酸及肌酐尿素氮水平明显升高，尿酸为正常组的2～2.5倍。Huang等[20]用氧嗪酸钾50、100、200 mg/kg腹腔注射ICR小鼠，3 h后收集血、尿样本，进行气相色谱-质谱分析发现，异常的尿酸水平与复杂性肾损伤相关，包括肾脏排泄功能和能量代谢障碍。但该研究周期短，不能模拟尿酸对肾的持续损伤，且未提及是否发生肾纤维化。甘志勇等[21]用尿酸酶抑制剂氧嗪酸建立高尿酸血症大鼠模型，观察尿酸酶的体内降尿酸作用，结果表明，高尿酸血症大鼠体内需较高浓度尿酸酶抑制剂才能维持高尿酸水平。

5 多种造模方法混合模型

Edilia等[22]用尿酸酶抑制剂和11%果糖-葡萄糖溶液联合灌胃制作高尿酸血症和代谢综合征大鼠模型发现，高果糖和尿酸酶抑制剂能引起肝、肾氧化应激和肾小球高压、肾小球滤过率下降、线粒体DNA拷贝数降低，证明高尿酸血症的毒害效应是来源于饮食中过量的果糖摄入，而急剧增加的果糖摄入则增强了人类尿酸酶突变所带来的罹患代谢综合征和心、肾疾病的风险。Hong等[23]用氧嗪酸钾250 mg/kg与尿酸250 mg/kg联合腹腔注射SD大鼠，造模14 d。通过LC-MS分析模型组与正常大鼠肾脏中蛋白表达的差异，结果发现，高浓度尿酸可减少内皮细胞过氧化氢酶表达，进而增加活性氧生成和肾脏氧化应激损害。Xilifu等[24]用酵母粉21 g/(kg·d-1)灌胃和氧嗪酸钾200 mg/(kg·d-1)腹腔注射SD大鼠，造模6周发现，高尿酸血症大鼠血管内皮稳态受到明显干扰和破坏。王毅兴等[25]以酵母粉15 g/(kg·d-1)灌胃与氧嗪酸钾600 mg/(kg·d-1)腹腔注射SD大鼠4周，可见模型组尿酸水平为正常组的3～4倍，造模成功，但其尿酸水平远高于临床高尿酸血症患者较健康人群的增长水平。光镜HE染色可见模型组肾间质水肿，炎性细胞浸润，肉芽肿形成，肾小球未见明显异常，符合高尿酸血症肾小管损伤的病理变化；透射电镜下观察显示，模型组部分肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、线粒体肿胀、表面微绒毛脱失。胡庆华等[26]以腺嘌呤100 mg/(kg·d-1)+盐酸乙胺丁醇250 mg/(kg·d-1)的剂量给大鼠灌胃，连续3周，可见模型组尿酸水平约为对照组的1.5倍，病理检查可见模型组部分肾小管被完全破坏伴大量炎性细胞浸润，且存在少量尿酸盐结晶。研究[5]用10%高酵母饲料与2%氧嗪酸钾饲料联合饲喂SD大鼠6周，发现实验第1周和第2周血尿酸水平增高，但第3周尿酸水平下降，分析原因可能为酵母引起血尿酸生成增多后，尿酸酶代偿性增加，2%氧嗪酸钾不足以抑制代偿性增多的尿酸酶，因而出现后续的血尿酸降低，因此该模型稳定性欠佳。Liu等[27]用10%高酵母饲料加腺嘌呤50 mg/kg灌胃再联合氧嗪酸钾100 mg/kg皮下注射，2次/d，于造模后第4周、第8周和第12周分别处死大鼠，观察相应指标变化，〗在造模的不同时期其尿酸水平稳定在正常对照组的约2.5倍，但是在8周以后，大鼠死亡率增加30%。

6 基因突变高尿酸血症模型

Wu等[28]通过破坏小鼠尿酸氧化酶基因,再用基因重组法,获得尿酸酶缺乏的突变小鼠,但该方法半数以上的小鼠生存期不到4周,因此无法成为理想的动物模型。Pound小鼠是最近开发的代谢综合征模型小鼠，其瘦素受体基因突变，外显子2被删除，可形成肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和脂肪肝，但不会进展到2型糖尿病。Baldwin等[29]在实验中发现，这种小鼠出生即可自发形成高尿酸血症，但未提及该小鼠生存率及肾脏纤维化情况。Preitner等[30]删除小鼠肝脏特异性葡萄糖转运体9(GL9)建立高尿酸小鼠模型，GL9可将尿酸盐转运到肝脏，所以删除了GL9的小鼠表现出轻微的高尿酸血症，在小鼠8周龄时手术，术前两组血尿酸水平一致，术后GL9敲除的小鼠血尿酸升高至正常组的1.7倍。同人类一样，斑点狗也存在尿酸酶缺失，尿酸不能以尿囊素的形式排出体外，因此斑点狗有形成尿酸结石的倾向。狗和人与其他哺乳动物不同，沿着肾单位接受双重传输的尿酸盐，导致尿酸盐从肾小球滤液的净重吸收。而斑点狗对尿酸盐的重吸收是完全废止的，肝和肾缺失尿酸盐转运体，尿酸盐排泄等于或超过肾小球滤过率。在人类，肾近端小管上皮细胞转运体URAT1或SLC22A12负责重吸收尿酸盐，SLC22A12基因突变是先天性高尿酸血症的主要发病机制，也被称为“斑点狗高尿酸血症”，因为SLC22A12基因突变使尿酸进入尿液中，呈现出与斑点狗类似的表型特征[31]。利用斑点狗定位克隆高尿酸血症的发生轨迹，可更好地理解哺乳动物尿酸盐转运，但斑点狗并不是常用的实验动物，在常规实验室开展相应研究的可行性不高。

7 结语及展望

综合以上近年来国、内外对高尿酸血症动物模型的研究现状，我们发现：1)大多数研究者更关注高尿酸血症本身，而对高尿酸引起的肾纤维化模型探索较少，以上造模方法限制了对高尿酸血症诱发的肾纤维化的研究。临床上高尿酸血症患者的血尿酸水平一般为正常人群的1.5～2倍，由高尿酸血症导致的肾纤维化的发生是慢性进行性的，需要对高尿酸血症模型进行长期观察，并保证血尿酸水平维持在正常对照的1.5～2倍，寻找并确定肾纤维化发生时机。2)从高尿酸血症的发病机制来看，主要为尿酸生成过多和尿酸排泄受阻，但从目前的研究来看，单用促进尿酸生成和尿酸前体物质及抑制尿酸分泌的药物难以达到理想的高尿酸血症状态，且可能存在明显肾毒性。而转基因或基因突变动物模型目前报道较少，动物死亡率高及昂贵的价格限制了其应用。3)目前实验动物模型以啮齿类动物为主，但其体内存在的尿酸酶是高尿酸血症模型难以持久、稳定的主要原因。研究者们虽通过不同方式抑制了尿酸酶活性，但因尿酸酶活性在抑制后会出现反馈性升高而使得稳定性欠佳，而尿酸酶抑制剂仍是高尿酸血症肾纤维化模型首选诱导药物。经过我们前期的预实验研究发现，将氧嗪酸钾制作成动物饲料易造成药物的浪费和动物摄食量的不均一，尿酸水平欠稳定。腹腔注射法因氧嗪酸钾不溶于水，制成混悬液后给注射带来困难，且慢性模型的建立需要每日造模，每日腹腔注射使大鼠长期处于应激状态，很容易造成腹腔积水、腹膜硬化等不良反应，有悖于动物实验伦理。而灌胃法相对刺激轻微，动物接受程度较好，可用于制作长期模型。而氧嗪酸钾是否应与其他药物联用以及联用何种药物才能更好地建立可复制的、长久稳定的高尿酸血症肾纤维化动物模型仍需探索。4)为了建立更接近于临床高尿酸血症肾纤维化的模型，还应注意患者的生活饮食习惯对尿酸水平的影响。常见影响尿酸水平的饮食包括高嘌呤、高蛋白、高酵母、高脂、高糖饮食等，需纳入上述影响因素，观察不同饮食生活习惯对尿酸诱导肾纤维化进展的影响，从而建立更符合临床特点、能有效观测尿酸对肾纤维化发生发展影响的动物模型。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.026

国家自然科学基金资助项目(No:81373613)；上海市科委专项经费动物实验研究(No:16140903500)

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△通信作者：高建东，E-mail：gaojiandong@hotmail.com