干扰素治疗甲状腺激素抵抗综合征合并慢性丙型肝炎1例

康姚洁，王 冶，王 煊，张婷婷，晁 华



干扰素治疗甲状腺激素抵抗综合征合并慢性丙型肝炎1例

康姚洁，王 冶，王 煊，张婷婷，晁 华

[关键词]干扰素类；甲状腺激素抵抗综合征；丙型肝炎，慢性

[作者单位] 100039 北京，解放军第三〇二医院内分泌科（康姚洁、王煊、张婷婷），门诊部（王冶、晁华）

甲状腺激素抵抗综合征（thyroid hormone resistance syndrome, THSR）为一种罕见的常染色体遗传性病，甲状腺肿大、临床表现与实验室检查结果之间不相称、血清甲状腺素（thyroid hormones, TH）水平明显升高而促甲状腺素（thyroid stimulating hormone, TSH）正常或略增高但无甲状腺功能亢进症（甲亢）相关症状和体征3点表现为此类患者共同的临床特点。目前全世界文献共报道1000余例，临床上常因少见而漏诊误诊。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）的经典治疗方案是干扰素（interferon, IFN）α联合利巴韦林（RBV），在治疗前及治疗过程中常因甲状腺疾病而使得一些患者贻误甚至失去治疗时机。本文报道1例THSR合并CHC的患者从诊断到治疗的全过程。

1　病例报告

患者，男，47岁，2012年6月因腹泻于外院拟行肠镜检查，血常规检查发现抗HCV阳性，为进一步诊治，于2012年7月4日来我院肝病门诊就诊。检查HCV RNA 6.705×106IU/ml，分型1b型，确诊CHC，拟行IFNα+RBV治疗，但甲状腺功能（甲功）检查提示：TSH 1.77 mIU/L （参考范围：0.465～4.680 mIU/L），血游离三碘甲状腺原氨酸9.27 pmol/L （参考范围：4.26～8.10 pmol/L），血游离甲状腺素34.5 pmol/L （参考范围：10.0～28.2 pmol/L），血三碘甲状腺原氨酸3.3 nmol/L（参考范围：1.49～2.60 nmol/L），TH 217.0 nmol/L（参考范围：71.2～141.0 nmol/L），遂于内分泌门诊就诊评估甲功。发病以来偶有心悸，无胸闷气短，无甲亢的高代谢症状。既往于1989年因外伤脾脏破裂行脾部分切除同时输血支持。查体：体温36.6 ℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压98/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；身高172 cm，体质量57 kg，体质量指数 19.3 kg/m2，发育正常，营养中等，体型消瘦，神清语利，皮肤无多汗，巩膜无黄染，面部无浮肿，眉毛无脱落，双眼突眼（-），甲状腺相关眼征（-）；听力正常，双侧甲状腺Ⅰ度肿大，未闻及血管杂音，心肺无异常，腹部可见手术疤痕，双手细颤（-），胫前无黏液性水肿，余无特殊。考虑患者虽血TH升高，但TSH正常，且甲状腺毒症症状及体征均不典型，为防止实验室误差，复查甲功，同时完善甲状腺相关抗体及甲状腺超声检查。2012年7月6日甲功结果与前日基本相同。甲状腺相关抗体：TSH受体抗体（TRAb）0.543 IU/ml（参考范围：0～1.75 IU/ml），甲状腺过氧化物酶抗体5 IU /ml（参考范围：0～34 IU /ml），甲状腺球蛋白抗体10 IU/ml（参考范围：0～115 IU/ ml）；甲状腺超声：甲状腺大小形态如常，血流丰富。初步诊断甲亢，亚急性甲状腺炎可能。暂缓IFN治疗，予普萘洛尔10 mg，3次/d，口服对症治疗，未给予抗甲状腺药物。治疗2个月自觉心悸症状较前好转，2012年10月11日复查甲功基本同前，血沉1 mm/1h，继续给予普萘洛尔同前治疗。1个月后再次复查甲功基本同前，随即进一步行垂体MRI平扫加增强，结果回报：垂体左翼可疑小圆形强化减低区，排除垂体TSH瘤。至此，患者经4个月普萘洛尔治疗病情无缓解无加重，因此考虑之前诊断存疑，依据多次实验室检查TH水平较高但甲亢症状并不典型这一特点，遂进一步考虑诊断：①THSR；②TSH不适当分泌综合征。因我院无法作进一步的基因检测，建议患者于北京协和医院就诊。患者于2012年11月28日入住北京协和医院内分泌科，继续给予普萘洛尔10 mg，3次/d，口服对症治疗。进一步检查：奥曲肽显像未见明显异常；生长抑素抑制试验不理想。根据患者临床表现与实验室检查结果之间不相对称，仍考虑THSR，送检血标本院外检查甲状腺激素受体β亚单位（T3Rβ）基因情况，基因检测回报T3Rβ2基因突变，至此确诊TSHR。

患者于2012年12月11日来我院门诊复诊，评估甲功是否可行IFNα抗病毒治疗。复查甲功与前无显著变化，肝功能正常。考虑TSHR合并CHC罕见，既往无类似病例行IFNα治疗，启动治疗有可能致甲状腺功能严重紊乱，因此建议暂缓IFNα治疗，给予普萘洛尔配合多种维生素治疗，门诊随访，适时启动IFNα治疗。患者经此方案治疗1年多，无特殊不适，考虑患者现无甲亢或甲减相关症状，而CHC如不进行抗病毒治疗则病情进展较快，因此于2014年3月22日开始IFNα联合RBV抗病毒治疗：聚乙二醇IFNα-2b（佩乐能）80 μg每周1次皮下注射，RBV 300 mg口服，3次/d。1周后HCV RNA 1.283×102IU/ml，2014年6月15日治疗12针后HCV RNA ＜100 IU/ml，病毒转阴，治疗过程中每3个月监测甲功，均变化不大，患者亦无症状，同时监测肝功能及血常规。至2015年4月14日，聚乙二醇IFNα-2b注射共54针疗程54周后，改为1次/10 d注射共18针，至2015年9月18日聚乙二醇IFNα-2b总量72针（5760 μg），总疗程18个月后停用IFN。继续给予普萘洛尔10 mg，3次/d，口服对症，嘱患者每3个月门诊复诊。至2016年3月复诊2次，甲功基本同前，未诉特殊不适。

2　讨论

足够疗程及适当用量的IFN对于CHC患者的预后有重要意义，但甲状腺疾病在相当程度上限制了IFN的临床应用。现普遍认为无论是治疗前或治疗过程中出现的甲减，均不是IFN治疗的禁忌证，而在IFN治疗前或治疗过程中出现的甲亢，则为限制IFN治疗的最大障碍[1]。因此IFN治疗前须正确评估甲功，最大限度为患者提供IFN治疗机会尤为重要。

本例患者为中年男性，诊断THSR之前生活状态基本正常、发育正常且无典型甲亢及甲减相关症状，甲功提示TH升高而TSH正常，而IFN治疗前不同甲状腺疾病采取不同的治疗措施，因此重点是与TH升高相关疾病鉴别：①弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病，GD），为甲亢最常见原因，必备的诊断条件包括甲亢高代谢症状和体征、甲状腺弥漫性肿大以及血清 TSH降低、TH升高。此外，眼球突出和其他浸润性眼征、胫前黏液性水肿、甲状腺刺激性抗体阳性以及甲状腺摄131I率增高可进一步为病因确定提供依据[2]（甲状腺摄131I增高不仅是GD诊断和鉴别诊断的重要参考指标，也为后期选择131I治疗的GD患者计算治疗剂量提供重要依据）。此病为IFN治疗禁忌证，用药周期较长且停药后易于复发，因此对须用IFN治疗的患者，建议尽早行131I治疗，在治疗后6个月复查时如完全缓解则可启动IFN治疗[3]。本例患者虽有血清TH水平升高，但GD相关症状及体征均为阴性，无甲状腺弥漫性肿大且TRAb正常，故排除。②甲状腺炎：炎性反应、化学或机械损伤致甲状腺滤泡细胞受损致大量激素释放入血，临床可有甲状腺毒症症状、甲状腺肿大和血清TH水平升高等表现，但放射性碘摄入明显降低为其特征，根据病史及相关实验检查较易诊断[4-5]。此病临床表现均为一过性，给予对症治疗恢复后再行IFN治疗。本患者无相关病史及高代谢症状，实验室检查除血清TH水平升高并无其他异常，且对症治疗后激素水平持续升高无改善，故排除。③自主功能亢进性甲状腺腺瘤或毒性结节性甲状腺肿：有明显甲状腺单发或多发结节，甲状腺核素显像是鉴别诊断的重要依据之一[4-5]。本病首选131I治疗，经复查病情缓解后可行IFN治疗。本患者甲状腺超声并未发现明确结节，且临床表现并无甲状腺毒症症状，排除此病。④其他原因引起TH升高和（或）TSH降低情况的鉴别：THSR与TSH瘤均可表现为血清TH升高而TSH不被抑制，但TSH瘤可有甲亢高代谢症状，垂体CT或MRI可鉴别，如未能发现肿瘤，可进一步考虑作TRH（thyrotropinreleasing hormone）兴奋试验，对于TSH瘤首选手术治疗，恢复后可开始IFN治疗。患者临床表现与血清TH水平升高不一致且排除TSH瘤，此时则高度怀疑THSR。后经进一步检查及基因检测确诊为THSR，而此类患者的IFN治疗到目前为止文献并无报道。

1967年Refetoff和Dumitrescu[6]首先报道第1 例THSR，现认为此病多为一种家族性发病的常染色体显性或隐形遗传性疾病，偶有散发，新生儿中发病率为1/40000 ～1/50000，没有性别和种族差异，各个年龄段均可发病[7]。病因主要为编码T3Rβ的基因发生突变而导致的T3R功能异常，但约有10％的患者是因为其他因素如TR数目减少、缺如或受体后因素等[8]。根据对TH不敏感的组织将本病分为全身型、垂体型和周围型，其中以全身型居多。结合临床表现及实验室检查，THSR患者共有的临床特点有：①甲状腺肿大；②临床表现与实验室检查结果之间不相称；③血清TH水平明显升高、TSH正常或略升高，但无甲亢相关症状和体征。除上述表现，部分患者有智力低下、发音障碍、聋哑、骨发育延迟、躯体畸形等症状[5]。本病确诊需要T3R基因检测，但目前我国大部分医院并不具有进一步基因检测的技术，因此临床凡遇到以下情况者均应高度怀疑本病：①家族中有本综合征患者；②甲状腺肿大，临床表现与血清TH水平升高不一致；③甲亢或甲减患者经抗甲亢治疗或大剂量TH制剂症状不缓解，且可排除TSH瘤、其他原因所致的甲亢或甲减以及高TH血症[9]。血清TH升高且TSH不被抑制是诊断THRS必需的实验室标准，通常T3、T4增高至正常高线的数倍，并且T3/T4比值不变[10]。本病无根治方法，但是早期诊断，根据不同的临床表现制定恰当治疗方案可使患者症状改善或消失，病情严重的患者预后则较差。

现有资料表明，许多无症状者常不能早期发现而延误诊断，某些表现为甲亢或甲减的患者则常被误诊，甚至采取不适当的治疗措施，如对有临床表现的患者或者血清TH升高的患者采用常规治疗甲亢的方法处理，不仅无效，且使临床症状加重[11]。本例患者从发现甲功异常到明确诊断历时5个月，且在治疗过程中没有盲目加用抗甲亢药物，在短期经对症治疗后根据患者的临床表现特点，即血清TH水平升高而TSH不被抑制，且无甲亢相关症状和体征，及时考虑本病，没有延误诊断及采取不恰当治疗措施。在确诊THSR后，综合评估甲状腺及CHC两种疾病，虽之前无相关此病例的用药经验，但考虑患者病情稳定以及CHC的危害，及时给予IFNα抗病毒治疗，在治疗过程中甲功一直比较稳定，且HCV得到有效控制，因此对本例患者我们的经验是：临床中要对甲状腺各种疾病的症状及特点掌握充分，这样才有利于及时发现特殊病例，并且在诊断不明确而条件限制时要快速让患者转院；诊断明确后如果几种疾病共存，要抓住主要矛盾，必要时要向患者充分交代病情，取得患者的充分理解后，要勇于尝试，才可以让患者得到充分及时的治疗。

【参考文献】

[1] 李剑，李春霖，邵迎红，等.干扰素α治疗丙型肝炎对甲状腺功能的影响［J］.传染病信息，2010, 23(4):239-241.

[2] 蒋宁一，匡安仁，谭建，等.131I 治疗 Graves 甲亢专家共识（2010）［J］. 中华核医学杂志，2010，30:346-351.

[3] Doi F, Kakizaki S, Takagi H, et al. Long-term outcome of interferon-alpha induced aut-oimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C［J］. Liver Int, 2005, 25(1):242-246.

[4] 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能亢进症［J］. 中华内科杂志，2007，46:876-882.

[5] Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyro-toxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endoc-rinologists［J］. Thyroid, 2011, 21:593-646.

[6] Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination［J］. Best Pract Res Clin Endocrinal Metab, 2007, 21(2):277-305.

[7] Hamon B, Hamon P, Bovier-Lapierre M, et al. A child with resistance to thyroid hormone without thyroid hormone receptor gene mutation: a 20-year follow-up［J］. Thyroid, 2008, 18(1):35-44.

[8] Wu SY, Sadow PM, Refetoff S, et al. Tissue responses to thyroid hormone in a kindred with resistance to thyroid hormone harboring a commonly occurring mutation in the thyroid hormone receptor beta gene (P453T)［J］. Lab Clin Med, 2005, 146(2):85-94.

[9] Owen PJ, Chatterjee VK, John R, et al. Augmentation index in resistance to thyroid hormone(RTH)［J］. Clin Endocrinal (Oxf), 2009, 70(4):650-654.

[10] Refetoff S. Resistance to thyroid hormone: one of several defects causing reduced sensitivity to thyroid hormone［J］. Nat ClinPract Endocrinal Metab, 2008, 4(1):1.

[11] Safer J D. Resistance to thyroid hormone［J］. Rev Endocr Metab Disord, 2013, 74(1):239.

（2015-09-25 收稿 2015-11-13 修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 卢福昱）

·专题综述·

[通讯作者]王冶，E-mail: 13511023388@139.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.011

[文献标志码][中国图书资料分类号] R581；R512.63 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0106-03