FOLFOX4方案治疗肝癌的进展

肖　潇 综述，陈东风 审校

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆400042)



·综述·

FOLFOX4方案治疗肝癌的进展

肖潇 综述，陈东风△审校

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆400042)

[关键词]肝肿瘤；药物疗法；FOLFOX4；综述

肝癌是临床常见的恶性肿瘤，包括原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)和继发性肝癌(secondary liver cancer，SLC)两种。我国是全球肝癌发病率和病死率最高的国家，发病人数占全球50%以上，肝癌相关死亡率占45%，居全球第一[1]。针对PLC，手术是首选的治疗方式，但大多数患者发现时，已失去手术时机[2]。而对于PLC患者，一旦发生肝转移已属晚期，手术切除难以实施，对于PLC患者经皮肝动脉化学治疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)及中医药治疗等手段的应用可提高患者的生存率，改善生活质量有一定帮助，但是远期疗效依然得不到肯定[3]。近年来，多个中心的多项研究结果表明，手术前的新辅助化学治疗和术后的系统化学治疗可以较大地提高根治性切除率，减少复发和转移，延长患者生存期，目前已广泛应用于临床。然而全球范围内目前都没有公认的标准化学治疗药物和方案。近年来，以奥沙利铂(OXA)为主的联合化学治疗方法在临床上越来越受到关注，2010年美国临床肿瘤学(ASCO)会议上公布的多柔比星系统化学治疗(EACH)Ⅲ期研究结果首次证明，FOLFOX4化学治疗方案可以为晚期肝癌患者带来病情局部控制和生存获益。FOLFOX4方案有望在未来的肝癌治疗中，成为主流的一线化学治疗方案。为了进一步全面把握FOLFOX4在肝癌治疗中的作用效果，现将近年来FOLFOX4化学治疗方案应用于肝癌治疗的相关研究作一综述。

1FOLFOX4方案简介

早在20世纪50年代，系统化学治疗就开始用于多种肿瘤的治疗，并逐渐成为临床常用的姑息治疗手段，在肝癌中的治疗效果也逐渐得到认可。既往的系统化学治疗中，铂类、氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为重要，其中顺铂(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和阿霉素(DOX)是最为常用的3种药物，可以单独应用，也常相互组合或与其他药物组成不同方案联合使用。但对于晚期肝癌尤其是合并活动性肝炎或肝硬化的患者,三者均有明显毒性,严重影响了临床应用和治疗获益；特别是对于心、肝、肾功能不全的患者,其应用更是受到明显限制[4]。OXA的问世和广泛应用使得消化道肿瘤的化学治疗发展有了长足的进步，目前已经成为胃肠癌治疗的重要药物，因此，也启发和推动了OXA用于肝癌化学治疗的研究。

近年来多项实验研究均表明，OXA对肝癌细胞系的增殖有着明显的抑制作用，其机制可能是通过诱导凋亡相关基因表达发挥作用。OXA还可以与复方苦参注射液、通关藤注射液等多种重要制剂联用来提高自身的抗肿瘤作用[5-8]。因此选择含OXA方案治疗晚期肝癌可能是一个不错的选择。在此基础上，OXA联合5-FU和亚叶酸钙(LV)组成FOLFOX4方案是近年开始应用于临床的系统化学治疗方案，因三者之间具有协同增效的作用，治疗大肠癌时就取得了令人鼓舞的疗效，后来发现这一方案在治疗肝癌方面疗效也较为显著。FOLFOX4方案具体方法：OXA 85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；LV 200 mg/m2静脉滴注；5-FU 400 mg/m2静脉滴注22 h，第1、2天；5-FU 600 mg/m2注脉泵注，第1、2天，每2周重复1次。该方案结合了5-FU先静脉推注后持续输注能够维持较高血药浓度的优点和与OXA联用协同增效的优点，并且双周疗法提高了剂量强度，可抑制对化学治疗耐药的肿瘤细胞的繁殖，提高了有效率和生存时间[9]。

2治疗晚期PLC

2005年，秦叔逵等[10]首次在国内报道FOLFOX4方案治疗中晚期肝癌疗效较好，安全性较高，毒副反应相对较轻，患者易于耐受。在此基础上，该研究小组继续组织开展了一项FOLFOX4方案治疗晚期肝癌的开放、单臂、国内多中心的Ⅱ期临床研究[11]，疗效评价显示疾病控制率(DCR)高达57.7%。之后，该研究小组又牵头开展了一项随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究[12]，对比FOLFOX4与单药DOX用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者姑息性化学治疗的疗效，两者相比较，FOLFOX4方案的中位生存时间(mOS)、中位无进展生存期(mPFS)、总有效率(RR)、疾病控制率(DCR)等评价指标均显示出FOLFOX4方案具有明显的优势。之后，多个研究小组针对FOLFOX4治疗PLC进行了跟进研究。2011年龚新雷等[13]开展了前瞻性、单臂、开放性、多中心的Ⅱ期临床研究，应用FOLFOX4方案对22例发生远处转移不可切除的PLC患者进行化学治疗，结果依然显示该方案具有较好的客观疗效和一定的生存获益。2013年Qin等[14]的一项临床Ⅲ研究表明，FOLFOX4方案或可为亚洲肝癌患者带来临床获益。2013年杨柳青等[15]报道了历时8年77例中晚期PLC患者接受FOLFOX4方案的系统化学治疗，观察疾病进展时间(TTP)和总生存时间(OS)，结果显示FOLFOX4对中晚期PLC患者具有良好的病情控制和生存获益，且不良反应较轻。2014年王峰等[16]的一项回顾性分析表明，对于索拉非尼耐药的晚期PLC患者，FOLFOX4或XELOX方案具有一定疗效，毒副反应可以耐受，值得进一步研究。也有研究证实，FOLFOX4与其他抗癌药物联合使用，可以进一步提高FOLFOX4方案的疗效。2012年程宏文等[17]采用艾迪注射液联合FOLFOX4全身化学治疗，结果显示与单纯FOLFOX4方案的对照组相比，联合治疗组的疗效较好，且可减轻不良反应，提高机体的免疫功能，改善患者生存质量。FOLFOX4方案用于PLC术后辅助化学治疗，效果也较为满意。2011年陈捷等[18]回顾分析了115例PLC患者，采用根治性切除术联合FOLFOX4化学治疗的27例，与单纯行根治性切除的88例患者相比，前者联合治疗的肿瘤复发时间中位数(TTR)明显降低，1、2、3、5年总体生存率明显改善。2012年李科等[19]开展的术后联合FOLFOX4辅助化学治疗的前瞻性随机对照研究显示PLC根治术后行FOLFOX4方案辅助化学治疗能降低复发率，延长生存时间。不仅如此，FOLFOX4在联合介入治疗PLC时，也体现出了较好的疗效。2013年丁德权等[20]比较了FOLFOX4方案联合TACE治疗与FOLFOX4单独静脉化学治疗的疗效，结果显示联合方案在1年生存率、TTP方面改善更为明显，而两者的毒副反应均较轻且可以治疗和改善。2014年李东升等[21]通过临床研究发现，对于肿瘤直径为3～5 cm的多个病灶结节合并门脉癌栓的PLC患者,FOLFOX4 方案化学治疗联合RFA治疗的疗效优于单纯RFA。2012年李斯锐等[22]的一项回顾性分析表明，内支架植入联合FOLFOX4方案治疗肝癌并下腔静脉及右心房癌栓，有效且安全。

据此，FOLFOX4方案为主的系统化学治疗已被中华医学会，中国抗癌学会肝癌专业委员会和中国临床肿瘤学会(CSCO)共同制订的《中国原发性肝癌规范化诊疗专家共识》和国家卫生部颁发的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》所认可并收录，推荐用于治疗国人晚期PLC。

3治疗结直肠癌肝转移

有研究显示，结直肠癌肝转移患者经手术治疗后5年生存率可达25%～40%，未经手术治疗者仅为0～5%[23]。然而，仅有10%～20%的结直肠癌肝转移患者适合进行根治性手术切除，大多数患者由于多方面原因，难以行手术切除。但辅助化学治疗可降低复发率，提高手术有效率。通过辅助化学治疗缩小转移病灶后，可提高肿瘤手术完全切除率，延长患者生存期。FOLFOX4在提高肿瘤切除率，提高患者生存期上也具有一定的优势。2011年白东晓等[24]对116例结直肠癌肝转移患者新辅助化学治疗的临床资料进行回顾性总结分析，客观有效率(ORR)达到45.7%， OS达29.2个月。2012年孙晴等[25]通过比较FOLFOX4方案和FOLFIRI方案，发现两者在用于不可切除结直肠癌肝转移患者时，均可一定程度提高患者PFS、OS和手术根治性切除率(RO)，而前者效果优于后者。更多的研究也发现，联合应用分子靶向治疗，可进一步提高FOLFOX4的化学治疗效果。2008年Fisher等[26]报道45例未经化学治疗的结肠癌肝转移患者行吉非替尼联合FOLFOX4方案治疗，有效率达72%，中位总生存期20.5个月，中位无进展生存期9.3个月,同时其毒副反应也明显降低。2010年张益军等[27]将同样具有抗癌作用的亚砷酸与FOLFOX4联用进行常规化学治疗，发现可以取得较好的疗效,亚砷酸不会增加常规化学治疗的毒副反应。2013年张斌等[28]通过采用FOLFOX4方案联合利妥昔单抗辅助治疗结肠癌肝转移的18例患者，发现该方案安全有效，能够提高手术切除率，延长生存期，其中OS为30.4个月，PFS为21.2个月。

不仅如此，FOLFOX4在介入治疗结直肠癌肝转移中也显示出了较好的疗效。2007年马建仓等[10]经肝动脉灌注并同时全身应用FOLFOX4药物治疗20例结直肠癌肝转移患者，结果表明联合灌注与单纯使用FOLFOX4相比，可以显著提高患者的近期疗效。同样，Ohnishi等[29]联合应用肝动脉灌注及FOLFOX4对根治性切除术后的结直肠癌肝转移患者进行化学治疗，通过6～8个周期的疗程，可为患者提供较好的生存获益。2012年Guan等[30]的研究也证实，肝动脉灌注联合FOLFOX4化学治疗对于结直肠癌肝转移的治疗是有效而安全的。

4展望

综上所述，以OXA为主的FOLFOX4方案，结合了3种常用抗癌药物的优点，具有协同增效的作用，不仅是肠道肿瘤的一线化学治疗方案，其在肝癌中的应用疗效也逐渐得到大家的肯定。晚期肝癌患者，其手术切除难度非常大，远期疗效不理想，FOLFOX4方案的出现，让制订标准化的肝癌化学治疗方案成为可能。该方案不仅可以应用于肝癌的单纯系统化学治疗，也能用于术前、术后辅助化学治疗，还能联合TACE、分子靶向治疗等其他治疗方法一起使用，增强治疗的综合效果。作者认为，随着肝癌的诊断水平不断提高和对FOLFOX4方案的进一步优化改进，其在治疗肝癌中的应用会越来越广，疗效也将更加显著。

参考文献

[1]吴力乐,苗雄鹰,文宇.肝癌辅助化疗的研究[J].中南药学,2009,7(2):129-131.

[2]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].临床肝胆病杂志,2011,27(11):1141-1159.

[3]李华,李宇飞.结直肠癌肝转移治疗的研究进展[J].世界华人消化杂志,2012,20(36):3754-3760.

[4]杨朝旭,秦叔逵.奥沙利铂治疗原发性肝癌的临床研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(9):845-855.

[5]Wang Z,Zhou J,Fan J,et al.Oxaliplatin induces apoptosis in hepatocellular carcinomacells and inhibits tumor growth[J].Expert Opin Investig Drugs,2009,18(11):1595-1604.

[6]孙新臣,钱晓萍,刘宝瑞，等.小剂量奥沙利铂抗肿瘤血管生成作用的体内实验研究[J].实用临床医药杂志,2009,13(2):33-36.

[7]华海清,姜子瑜,杨爱珍,等.复方苦参注射液联合奥沙利铂对人肝癌细胞株SMMC-7721增殖与凋亡的影响[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(1):10-15.

[8]钱军.通关藤注射液联合铂类药物治疗原发性肝癌的实验研究[D].南京：南京中医药大学，2009.

[9]秦叔逵,吴穷.肝细胞癌系统治疗的进步[J].中国处方药，2013,11(5):29-33.

[10]秦叔逵，曹梦苒，钱军.奥沙利铂为主的FOLFOX4方案治疗晚期原发性肝癌[J].临床肿瘤学杂志，2005,10(1):58-60.

[11]Qin SK,Wang YJ,Wu Q,et al.Preliminary results of a phase Ⅱ trial of FOLFOX4 regimen in Chinese patients with unresectable primary liver cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(18Suppl):14065.

[12]Qin SK,Bai Y,Sun Y,et al.Phase Ⅲ study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX4) versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian pts[J].J Clin Oncol,2010,28(15 Suppl):S4008.

[13]龚新雷，秦叔奎，王雅洁，等.FOLFOX4方案治疗晚期肝细胞癌的多中心2期临床研究[J].中国新药杂志,2011,20(17):1673-1677.

[14]Qin S,Bai Y,Lim L,et al.Randomized,multicenter,open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol,2013，31(28):3501-3508.

[15]杨柳青，秦叔奎，赵宁莉，等.FOLFOX4方案治疗中晚期原发性肝癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(2):108-113.

[16]王峰，秦叔奎，华海清，等.含奥沙利铂化疗方案对索拉非尼耐药的晚期原发性肝癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2013,19(3):226-230.

[17]程宏文,骆明莲,江涛,等.艾迪注射液联合FOLFOX4化疗治疗原发性肝癌疗效观察[J].现代肿瘤医学，2012,20(4):777-779.

[18]陈捷,陈涛,刘建平,等.肝细胞癌根治性切除术后 FOLFOX4辅助化疗的效果研究[J].岭南现代临床外科，2011,11(2):93-97.

[19]李科,马国安,孔轶.原发性肝癌术后FOLFOX4方案辅助化疗的临床分析[J].临床应用研究论著,2012,19(17):1347-1349.

[20]丁德权，曹齐生，何昌霞，等.中晚期原发性肝癌TACE治疗和FOLFOX4方案化疗疗效分析[J].安徽医药，2013,17(8):1388-1391.

[21]李东升，吴光兴，陈德雄，等.FOLFOX4方案化疗联合射频消融治疗原发性肝癌[J].中国实用医药，2014,9(15):13-15.

[22]李斯锐,吴宁,林福煌.内支架置入联合FOLFOX-4方案治疗肝癌并下腔静脉及右心房癌栓6例[J].世界华人消化杂志，2012,20(15):1354-1358.

[23]Juez I,Rubio C,Figueras J.Mutidisciplinary approsch of colorectal liver metastases[J].Clin Transl Oncol,2011,12(10):721-727.

[24]白东晓,李保中,肖建安,等.FOLFOX化疗在结直肠癌肝转移手术治疗中的临床分析[J].医药论坛杂志，2011,32(8):92-94.

[25]孙晴,李德川.奥沙利铂或伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙用于不可切除的结直肠癌肝转移术前化疗的比较[J].实用肿瘤学杂志，2012，26(24):224-228.

[26]Fisher GA,Kuo T,Ramsey M,et al.A phase II study of gefitinib,5-fluorouracil,leucovorin,and oxaliplatin in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer[J].Clin Cancer Res，2008，14(21):7074-7079.

[27]张益军，翁永强，邱继刚.亚砷酸联合FOLFOX4方案化疗在转移性肝癌中的疗效分析[J].中国普外基础与临床杂志，2010，4(17):348-351.

[28]张斌，王兵济，成远，等.FOLFOX4方案联合西妥昔单抗新辅助治疗大肠癌肝转移的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2013,18(9):812-814.

[29]Ohnishi T,Kanoh T,Tono T,et al.Adjuvant chemotherapy with FOLFOX4 regimen after curative resection of liver metastases from colorectal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，2010，37(12):2554-2556.

[30]Guan M,Chen SC,Ying HY，et al．Folfox 4 regimen administered through combined hepatic arterial and systemic infusion for treatment of colorectal cancer with unresectable liver metastases[J].Chin Med J，2012,125(20):3640-3645.

作者简介：肖潇(1980-)，主治医师，本科，主要从事危重症及介入治疗研究。△通讯作者，E-mail:Chendf1981@126.com。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.043

[中图分类号]R735

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)01-0120-03

(收稿日期：2015-09-05修回日期：2015-09-29)