结直肠癌肝转移外科治疗的共识与争议

安松林，丁 磊，高 宏，吴健雄

结直肠癌肝转移外科治疗的共识与争议

安松林，丁 磊，高 宏，吴健雄

结直肠癌肝转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因。目前，循证医学证据表明手术切除是结直肠癌肝转移患者有效且可能获得长期生存的惟一治疗方式。随着外科技术尤其是微创外科技术的进步，越来越多的患者可从外科手术中获益。化学药物的发展以及贝伐单抗和西妥昔单抗等靶向药物的应用，使不可切除的结直肠癌肝转移转化为可切除，从而使更多患者获得治愈的机会。对于无法根治性切除的患者，外科手术联合射频治疗的方法可延长生存期。多学科合作团队诊治模式的广泛应用，使结直肠癌肝转移的治疗更加精准。

结直肠肿瘤；肿瘤转移；肝肿瘤；肝切除术

世界范围内，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）居恶性肿瘤第三位，2012年其导致的死亡病例达69.39万，占癌症死亡总数的第四位［1］。中国每年新发CRC 33.13万例，死亡15.93万例，发病居恶性肿瘤第四位，死亡占恶性肿瘤第五位［2］。同其他恶性肿瘤相似，远处器官转移是CRC患者死亡的最主要原因。大约20%～25%的CRC患者在初诊时伴有远处器官转移（即为Ⅳ期），同时出现结直肠癌肝脏转移（colorectal cancer liver metastases， CRLM）者占15%～25%，其中仅局限在肝脏的转移占70%～80%［3-4］。目前，手术切除是CRLM患者有效且可能获得长期生存的惟一治疗方式［5］。CRLM患者未行手术切除者中位生存期为6.9个月，肝转移灶能完全切除的患者中位生存期为35个月，5年生存率可达25%～50%［6-7］。随着肝脏外科技术的进步，综合治疗手段的发展以及多学科合作团队诊治模式（multidisciplinary team， MDT）的广泛应用，CRLM的治疗理念和策略也在不断改变，越来越多的患者从中获益。尽管近年有关CRLM的研究十分活跃，但仍有很多尚不能回答的及存在争议的临床问题。本文就以下方面对CRLM的外科治疗进展以及存在问题进行归纳和总结。

1 手术适应证的扩展及肝转移瘤切缘

CRLM是否适合手术切除的判断标准一直在演变，主要应从以下3方面来判断：①CRC原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留体积≥30%～50%；③患者全身状况良好，可耐受手术治疗，并且没有不可切除的肝外转移灶［8］。随着外科技术的进步和手术器械的发展，手术切除对肝转移灶的大小、数目、部位和分布等的要求已经降低，肝切除的适应证也在不断拓展。既往认为肝转移瘤切除大于1 cm才能降低局部复发率，但很多肝转移瘤与肝内重要血管、胆管关系密切，手术切缘常无法达到1 cm的标准。如果追求1 cm切缘，须同时切除重要血管或胆管，将导致残肝体积不足，故将此类患者纳入到不可切除范畴。一项多中心研究，回顾性分析557例CRLM肝切除者（分为切缘阳性组、切缘1～4 mm组、切缘5～9 mm组、以及切缘大于1 cm组共4组），切缘阳性组复发率高、总生存率低，而其他3组无复发，生存时间及总生存时间相似［9］。另有研究也发现只要保证切缘阴性，即可实现肝转移瘤根治性切除［10-11］。CRLM的手术适应证在逐渐扩大，很多医疗中心进行了临床实践和研究，但尚需大规模多中心前瞻随机对照研究（randomized controlled trial， RCT）的验证。

2 可切除肝转移新辅助化疗的意义和价值

CRLM经过手术切除虽然可以获得长期生存的机会，但术后高复发率依然是影响预后的最主要问题。如何降低CRLM患者术后复发率是改善生存的关键，新辅助化疗因此应运而生。新辅助化疗的理论基础在于可消除微小转移灶，降低手术难度，帮助判断肿瘤对治疗药物的敏感性，为术后治疗选择提供依据。对于可切除的CRLM患者是否应该应用新辅助化疗尚无定论。目前有2 项RCT研究，一是EORTC 40983研究，虽然结果显示对于可切除 CRLM 患者给予术前新辅助化疗（FOLFOX4）可提高无疾病进展生存期（progression free survival， PFS），但对总生存期（overall survival，OS）虽有改善但无统计学意义［12］。另一项是NEW EPOC研究（ISRCTN22944367），发现对CRLM患者，在新辅助化疗基础上加用西妥昔单抗并不优于单纯新辅助化疗［13］。通过对2项研究的详细分析以及其他文献的回顾，基本的共识是：对于肝转移负荷大、可切除或者潜在可切除的患者，新辅助化疗可能获益，积极推荐；而对于肝转移负荷小、初始容易切除的患者，新辅助治疗获益的可能性小，故不做推荐。关于新辅助化疗前如何筛选低危和高危人群，化疗后肿瘤进展如何处理以及化疗带来的肝损伤和临床消失病灶如何处理等一些热点问题也同样值得关注。

3 同期切除还是分期切除

CRC确诊时合并可切除的肝转移患者，是选择Ⅰ期同步切除（同期切除）还是Ⅱ期分阶段切除（分期切除）仍存在争议。对于分期手术，分为传统方式（即先切除原发灶，再切除肝转移灶）和颠倒方式（即先切除肝转移灶，再切除原发灶）之分。同期切除与分期切除须根据原发病灶的部位、患者年龄、是否为急诊手术等多方面因素综合考虑，无论哪种策略，其远期效果都是类似的。同期手术只有1次手术创伤，患者术后生活质量较高，医疗费用较少，总住院时间短。一项荟萃研究纳入3159例CRLM手术病例，其中Ⅰ期同步切除1381例（43.7%），Ⅱ期分阶段切除1778例（56.3%），术后并发症发生率、总生存率和无病生存率均未见明显差异［14］。因此，选择合适的患者，Ⅰ期同步切除是可行的。

颠倒模式的Ⅱ期切除是指先切除肝转移灶再切除结直肠癌原发病灶，不同于先切除原发灶后切除肝转移灶的传统Ⅱ期手术。其依据如下：①传统的Ⅱ期手术在切除结直肠癌原发灶之后再切除肝转移灶，期间可能因肝转移灶进展而失去手术机会；②部分患者原发灶不严重或无明显梗阻、出血及穿孔等症状，而肝转移灶进展快，成为威胁患者生命的主要原因，故须要先处理转移灶以消除肝转移进展和减轻化疗肝损害；③手术并发症及死亡率与传统Ⅱ期手术无明显差异［15-16］。因此，对于伴有肝转移灶但原发灶无症状的患者可选择颠倒模式的Ⅱ期切除。

无论是欧洲还是美国的指南共识［17-18］，都列出了不同手术方式适应证。①分期切除，先切除原发灶：原发肿瘤有明显出血、穿孔、梗阻；②分期切除，肝脏优先切除：肝脏转移病灶负荷较大，须要先进行新辅助化疗或转化治疗，化疗有效后须尽快行肝脏手术，否则因先切除原发灶的时间耽误，可能丧失手术根治机会，或是直肠病灶需要术前放疗也可先行肝转移灶切除；③同期切除：患者年轻、体力状态较好，仅须行小范围肝切除（＜3 个肝段），或者原发灶为结肠时，可考虑同期切除原发灶及肝转移灶，尤其对于右半结肠手术，尽量同期切除，分期手术反而增加手术难度［17-18］。

4 腹腔镜手术

随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜肝切除技术越来越成熟。一项来自法国的多中心研究，比较CRLM患者接受腹腔镜与开腹肝切除的近期和远期疗效，发现腹腔镜手术者住院时间短（11.1 d∶13.9 d，P=0.01），III、IV级并发症发生率低［相对危险度（odds ratio ， OR）=0.27，95%CI：0.14～0.51，P=0.000 2］，输血率低（OR=0.33，95%CI：0.18～0.59，P＜0.000 1）；而5年的总生存率（78%∶75%，P=0.72）及无病生存率（32%∶36%，P=0.60）的差异无统计学意义［19］。

近年来随着腹腔镜肝切除技术的长足进步，使用腹腔镜技术Ⅰ期联合切除CRC的原发灶及其肝转移灶已经成为现实。腹腔镜技术Ⅰ期联合切除CRC的原发灶及其肝转移灶，不仅避免了过长的手术切口，且可共用穿刺孔完成2个不同部位的手术，最大限度地减小创伤，同时远期生存与Ⅱ期切除无明显差异［20-22］。对于部分肝转移灶无法在腹腔镜下切除的患者，可通过腹腔镜完成CRC原发灶的根治性切除，然后开腹行肝切除术，也可避免过大的手术切口，减少患者总的创伤，即“杂交”手术策略［23］。达芬奇机器人辅助直肠癌肝、肺转移同期切除已见报道［24］。随着技术的提高，机器人手术在CRLM中的应用将会逐渐增多。

5 联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy， ALPPS）

ALPPS是一种非常新的外科手术方式，2007年德国的Schlitt完成第一例，2011年德国的Schnitzbauer等［25］正式报道该术式。2013年复旦大学附属中山医院的周俭团队完成亚洲首例ALPPS［26］。ALPPS分2步进行，第一步将患侧肝脏门静脉结扎并分割患侧肝脏组织，7 ～14 d 后待健侧肝脏代偿增大（可增大74.0%～94.5%），再行第二步手术切除患侧肝脏［25-26］。来自于ALPPS国际协作组的报告（纳入202例）发现，对于CRLM患者，ALPPS并未增加围手术期并发症发生率及病死率［27］。Hernandez-Alejandro 等［28］严格选择14例CRLM患者行ALPPS，5例（36%）患者术后发生并发症，其中2例（14%）为严重并发症（Clavien-Dindo ≥ⅢB），无术后死亡。对于CRLM患者，ALPPS切除率达97.1%［29］。首先，CRLM患者实施ALPPS 的手术并发症发生率和病死率均较低；其次，CRC的化疗效果较好，ALPPS 对于CRLM术后赢得最短时间进行化疗有重要的临床意义；再次，CRLM患者多无肝硬化及肝损害，为手术切除后肝脏的增生提供了保障。因此，研究者认为CRLM是ALPPS手术价值最高的的适应证［27］。

6 同时性CRLM，肝转移灶不可切除者原发灶是否切除

对于同时性CRLM，肝转移灶不可切除者，原发病灶有梗阻、穿孔及明显出血等症状者，美国国立综合癌症网络（https://www.nccn.org）结直肠癌指南（2016.V2）推荐切除原发灶，主要目的是改善症状，不影响进一步全身治疗。同时性CRLM，肝转移灶不可切除者，原发病灶无症状，是否手术切除一直存在争议。争议的焦点主要围绕以下几个方面：首先，切除原发灶是否能带来生存获益？目前尚无任何RCT研究支持切除原发灶的证据，只有一些回顾性的研究，即使在病例数量很多的研究中结果也相互矛盾。2015年一项纳入37 793例患者的研究，结果显示：切除原发灶的患者OS会有获益［风险比（hazards ratio，HR）=0.40，P＜0.001］，肿瘤相关生存也有获益（HR=0.39，P＜0.001），证明原发灶切除能够为患者带来生存获益［30］。而2015年，另一项大宗病例报告，支持Ⅳ期结直肠癌患者原发灶无须切除，认为患者生存的获益主要来自于更多有效药物的出现［31］。因此对于肝转移不可切除的CRLM，切除原发灶尚有争议。另外，原发灶不切除是否会因为肿瘤进展影响后续全身治疗？文献报告由于肿瘤进展引起并发症的几率在10%～20%，需要外科手术干预的几率＜10%，可见大多数无症状转移性CRC初始化疗是安全的，可能无须采用预防性原发灶切除，同时文献也指出，急诊手术的病死率显著高于择期手术［31］。因此，如何个体化选择患者，真正选出高危患者预防性行原发灶切除，以及真正能获得生存上的获益，还需要更多的研究来帮助我们找寻答案。目前，荷兰的CAIRO4研究、以及中国的SYSUCC研究正在进行，将能够给我们带来高水平的证据［32-33］。

7 不同局部治疗手段的选择

CRLM外科切除的价值已经被大家所认同，切除术后5年生存率可以超过50%。因此，对于可切除的CRLM，外科切除是“金标准”。但是，初始可以切除及通过转化可以获得切除机会的患者仅占30%～40%。如何能够使更多的患者获得根治性治疗，获得长期生存呢？近年来，手术以外的消融或放射治疗等局部治疗方法在原发性肝癌中的成熟运用，已证明其安全性和有效性［34］。手术以外的局部治疗方法在CRLM上也逐渐开展。目前已经发现，肝转移灶的消融或放射治疗也可以使部分患者获得近似于手术的疗效［35］。2015年ESMO的临床实践指南［17］认为，CRLM应该划分为可局部治疗和不可局部治疗，而非以前的可切除和不可切除。在制定肝转移的整体治疗策略时，应该考虑到消融或放疗的作用，采用手术联合消融或放疗的方式，通过这些不同的局部治疗方法、或不同局部治疗方法的联合，使患者获得根治性治疗。尽管消融与放疗为我们设计治疗策略提供了更多选择，但是这些手段存在一定的局限性。比如，回顾性研究显示，射频的效果受到肝转移灶的大小、位置等因素的影响［35］。2015年发表的CRLM消融治疗国际专家共识认为，肝转移灶直径＜3 cm、肿瘤数目＜5个，是消融治疗较为合适的适应证，而肿瘤临近第一、第二肝门大血管会明显影响治疗疗效［36］。对于那些手术或消融都适合的患者，应该在MDT的指导下制定治疗决策。

8 肿瘤原发部位不同，治疗决策是否相同

2016年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年会上CALGB 80405研究评估结肠癌原发部位对CRLM患者OS和PFS的影响［37］。无论接受何种治疗方案，左半结肠肿瘤患者相比右半结肠肿瘤均具有更好的生存优势。KRAS野生型的CRC患者，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存期（37.5个月∶32.1个月）；而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗生存期延长（24.5个月∶16.4个月），即KRAS野生型的左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异，且具有统计学意义。结肠癌原发部位对CRLM患者外科治疗决策是否有影响，尚须进一步研究。

9 转化治疗

转化治疗的目的并不是彻底清除微小病灶而是为了实现肉眼可见转移灶的肿瘤退缩，使不可手术切除的CRLM经过治疗后获得切除的机会。转化治疗的策略包括降低肿瘤负荷和增加残肝体积2方面，多项研究证实转化治疗的疗效可观。Pozzo等［38］主导的一项研究显示应用伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙可使32.5%的初始不可切除的CRLM转化为可行肝切除术。所有这些患者中位随访19个月均存活，中位进展时间为14.3个月。NCCTG的一项Ⅱ期研究［39］中，42例不可切除肝转移患者接受FOLFOX（输注奥沙利铂，亚叶酸钙，5-氟尿嘧啶）治疗，中位6个月的化疗后，25名患者（60%）肿瘤缩小，17名患者（40%，占有效患者的68%）可行手术切除。另一项研究中，1104例初始不可切除CRLM患者接受化疗（方案中大多包含奥沙利铂）后，138名（12.5%）“疗效显著者”行Ⅱ期肝切除，这些患者5年无瘤生存率为22%［40］。此外，2项临床随机研究对比了FOLFOXIRI（输注5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂，伊立替康）和FOLFIRI（输注伊立替康，亚叶酸钙，5-氟尿嘧啶）方案。这2项研究发现，FOLFOXIRI可提高患者R0Ⅱ期切除率［6%∶15%，P=0.033（GONO研究）；4%∶10%，P=0.08（HORG研究）］；GONO研究的随访数据还显示：接受FOLFOXIRI方案的患者5年生存率更高（15%∶8%），中位总生存期更长（23.4个月∶16.7个月，P=0.026）［41］。

临床研究发现应用靶向治疗药物可提高转化治疗的效果。CELIM临床Ⅱ期研究中，患者随机分组接受西妥昔单抗联合FOLFOX6或FOLFIRI治疗，2组联合回顾性分析显示，野生型KRAS外显子2型的患者应用西妥昔单抗后转化率由单独化疗的32%升至60%（P＜0.000 1）［42］。另一项最近的RCT研究对比了不可手术的CRLM化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI）联合西妥昔单抗与单用化疗的效果，结果发现：西妥昔单抗组中70例患者中的20例（29%）、对照组中68例患者中的9例（13%）适合行根治性肝切除，西妥昔单抗组的R0切除率为25.7%，对照组为7.4%（P＜0.01）。此外，与不可切除的患者相比2组均显示，行手术切除的患者中位生存期延长；2组间比较，西妥昔单抗组生存期获益更显著［西妥昔单抗组（46.4个月∶25.7个月，P=0.07）；对照组（36.0个月∶19.6个月，P=0.016）］［43］。

10 结 语

综上所述，CRLM是影响CRC患者生存的主要因素，肿瘤自身的生物学行为和治疗决策的合理性影响CRLM患者的预后。随着治疗药物的增多，治疗手段的增加，肝脏外科切除技术的提高，治疗理念不断更新及治疗经验的不断积累和临床研究的不断深入，可获得根治性治疗的患者将不断增加，总体疗效会越来越好。CRLM的治疗强调规范化和个体化的原则，MDT对治疗策略的选择更能够使患者生存获益。但是，对于CRLM外科切缘、同期切除还是Ⅱ期切除、颠倒模式的Ⅱ期切除是否获益、ALPPS的应用与预后、新辅助治疗获益人群、转化治疗患者筛选和药物选择以及不可切除的患者选择姑息性治疗还是系统治疗等问题，仍须要开展大样本的前瞻性RCT来解决。

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（2016-06-12收稿 2016-07-09修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 卢福昱）

Consensus and controversy in surgical treatment for colorectal cancer with liver metastasis

AN Song-lin， DING lei*， GAO Hong， WU Jian-xiong Department of Colorectal Oncology Surgery， Beijing Shijitan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038， China *Corresponding author， E-mail: dinglei1005@126.com

Death from colorectal cancer is mainly due to liver metastasis. Surgical resection of liver metastasis is considered as the only curative treatment option for patients with colorectal cancer with liver metastases （CRLM）. With the progress of surgical technique， especially the minimally invasive surgical techniques， more and more CRLM patients can benefit from surgery.With the development of systemic chemotherapy and the application of molecular targeted drugs （bevacizumab and cetuximab） in recent years，many CRLM patients can be converted from unresectable to resectable status. More patients with CRLM aquire the chance to be cured. Ablative techniques combined with surgery may be helpful for CRLM patients who cannot be treated with radical resection， to prolong life-span. The popular application of multidisciplinary team promotes the treatment of CRLM more precise.

colorectal neoplasms；neoplasm metastasis； liver neoplasms； hepatectomy

［中国图书资料分类号］ R45；R735.35 A

1007-8134（2016）04-0198-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.002

国家自然科学基金（81372585）；北京市教育委员会科技计划面上项目（KM201410025026）；北京市卫生系统高层次卫生技术人才（学科骨干）培养计划（2014）

100038，首都医科大学附属北京世纪坛医院结直肠肿瘤外科（安松林、丁磊、高宏）；100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科（吴健雄）

丁磊，E-mail: dinglei1005@126.com