氯沙坦对血液透析患者大动脉僵硬度的影响及机制

孙芳，刘婧，沈洋，马丽洁，黄静，陈向东，赵素梅，周亦伦

(1首都医科大学附属北京朝阳医院，北京100020；2首都医科大学附属北京天坛医院)



·论著·

氯沙坦对血液透析患者大动脉僵硬度的影响及机制

孙芳1，刘婧1，沈洋1，马丽洁1，黄静1，陈向东1，赵素梅1，周亦伦2

(1首都医科大学附属北京朝阳医院，北京100020；2首都医科大学附属北京天坛医院)

摘要：目的观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦对血液透析患者大动脉僵硬度的影响，并探讨其机制。方法将72例血液透析患者随机分为氯沙坦组和比索洛尔组各36例。氯沙坦组口服氯沙坦50 mg，1次/d，比索洛尔组口服比索洛尔5 mg，1次/d。治疗前、治疗12个月(治疗后)测定两组家庭血压(Home-SBP)、主动脉脉搏波传导速度(PWV)、颈动脉内中膜厚度(IMT)、内中膜横断面积(IMCSA)、血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果治疗后两组Home-SBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗后PWV均明显降低，氯沙坦组降幅大于比索洛尔组(P均<0.05)。氯沙坦组治疗后IMT无明显变化(P>0.05)，IMCSA明显减小(P<0.01)；比索洛尔组IMT明显增厚(P<0.01)，IMCSA无明显改变(P>0.05)。氯沙坦组治疗后ox-LDL、HOMA-IR均明显降低(P均<0.01)，而比索洛尔组二者无明显改变(P均>0.05)。结论氯沙坦能显著降低血液透析患者大动脉僵硬度，其机制可能独立于降压作用，与降低氧化应激、改善胰岛素抵抗、减轻管壁肥厚相关。

关键词：血液透析；大动脉僵硬度；氯沙坦

大动脉僵硬是终末期肾脏病(ESRD)患者心血管病(CVD)死亡的独立预测因子[1~3]。血管紧张素Ⅱ与大动脉僵硬密切相关[4, 5]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT1受体拮抗剂)可阻断血管紧张素Ⅱ的作用[6~8]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活及大动脉僵硬度升高在ESRD患者中普遍存在，但AT1受体拮抗剂对ESRD患者大动脉僵硬度影响的随机对照研究鲜有报道。本研究采用前瞻随机对照方法观察AT1受体拮抗剂氯沙坦对血液透析患者大动脉僵硬度的影响。

1资料与方法

1.1临床资料选择2011年1~12月于北京朝阳医院行血液透析患者72例，其中男38例、女34例，年龄46~73(57.08±10.14)岁，透析龄(48±46)个月。纳入标准：①透析龄>6个月；②研究开始前6个月内无临床心血管疾病表现，颈动脉内中膜厚度(IMT)<900 μm，心电图无房室传导阻滞、窦房阻滞，无窦性心动过缓；③家庭血压收缩压(Home-SBP)150~180 mmHg；④透析前HR≥70次/min；⑤尿素清除指数(Kt/V) ≥1.2；⑥临床判断处于干体质量。排除标准：①有糖尿病史者；②有慢性阻塞性气道疾病者；③研究开始前6个月内使用甲羟基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和维生素C、维生素E等抗氧化药物者；④研究开始前6个月内服用过血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或AT1受体拮抗剂者。随机将72例患者分为氯沙坦组和比索洛尔组各36例，两组一般资料具有可比性。统计人员借助SAS软件的PROC PLAN过程语句，给定种子数和区组长度，产生受试者所接受处理(不同组别)的随机编码表，患者按照入组的先后顺序，根据随机编码表，获得本次研究的随机号。本研究每例患者均知情同意，且经过医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法两组血压控制的靶目标为Home-SBP 140~150 mmHg。氯沙坦组：口服氯沙坦50 mg、 1次/d，服用2周血压未达标者加用5 mg非洛地平，2周后血压仍未达标者，加用特拉唑嗪2 mg(每晚)；比索洛尔组：口服比索洛尔5 mg、1次/d，2周后血压未达标者增加非洛地平5 mg，2周后血压仍未达标，加用特拉唑嗪2 mg(每晚)。观察过程中，透析室医师在不知晓患者动脉僵硬度指标的情况下，通过患者Home-SBP进行上述用药和干体重调整。如Home-SBP持续低于130 mmHg，先予减量或停用特拉唑嗪，未服用特拉唑嗪或停用特拉唑嗪后Home-SBP仍低于130 mmHg者，予减量或停用非洛地平。在12个月的观察期内，不使用HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类降脂药和维生素C、维生素E等抗氧化药物。

1.3相关指标观察观察两组治疗前、治疗12个月(治疗后)大动脉僵硬度指标和血生化指标。①Home-SBP：校对患者血压计，每日早、中、晚3个固定时段测量血压：早起、睡前测量均在服药前，早起测量需在早饭前。测量前半小时避免剧烈运动、吸烟或喝咖啡。测量需在安静环境下，取坐位，背靠椅背休息5 min，双足置于地面，上臂裸露，轻度外展，手臂绑袖带位置与心脏和血压计在同一水平面，袖袋内的空气管正对肱动脉表面，同时制动、不讲话。每次测量2遍，间隔2 min。早、中、晚各测量1次，连续记录1周，取平均值作为Home-SBP。②脉搏波传导速度(PWV)：应用法国自动测量PWV的装置Complior测定腹主动脉僵硬度，其原理是采用压力感受器法，测量脉搏波传导时间(T)和两个记录部位距离(L)，计算公式为PWV=L/T。进行上述检查前静息10 min，检查时取仰卧位，测量非动静脉内瘘侧颈动脉-股动脉距离(cm)，将压力感受器置于测距两点动脉搏动最明显处，微调探头使波形显示清晰，记录16个速度测值，去除3个最大值和3个最小值，留取10个测值取其平均值即为PWV的最后测值。③颈动脉IMT：应用日本Aloka prosound α10彩色多普勒超声诊断仪，高分辨血管探头(频率7.5～13 MHz)，Echo-tracking技术(血管壁回声跟踪技术)测量颈动脉IMT和内径，计算内中膜横断面积(IMCSA)。受试者平卧位，取非动静脉内瘘侧颈总动脉分叉处近端1.5~2.0 cm处为检查部位，注意避开粥样硬化斑块。IMCSA=π(颈总动脉内径/2+IMT)2-π(颈总动脉内径/2)2。④实验室检查：透析当天空腹至少12 h，在动脉端取血，应用Beckman Synchron LX20全自动生化分析仪检测血钙、血磷、血脂(TC、HDL、LDL、TG)、血糖；应用免疫透射比浊法测定高敏C反应蛋白(hs-CRP)，应用Beckman Access电发光免疫法测定全段甲状旁腺素(iPTH)；应用Beckman Access化学发光免疫法测定空腹血清胰岛素水平，胰岛素抵抗用HOMA-IR公式进行评价，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5；应用ELISA法测定氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，试剂盒购自RapidBio Laboratories(CA，USA)。PWV和IMT测定分别由两位固定医师在透析结束1 h进行，以避免透前容量超负荷和透析刚结束时血流动力学的急性改变对检测结果的影响。

2结果

与治疗前比较，两组治疗后Home-SBP均明显降低(P均<0.01)，两组治疗后比较无统计学差异；PWV均明显降低，氯沙坦组降幅大于比索洛尔组(P均<0.05)；治疗后氯沙坦组IMT无明显变化，IMCSA明显降低(P<0.01)；治疗后比索洛尔组IMT明显升高(P<0.01)，IMCSA无明显改变；见表1。氯沙坦组治疗后ox-LDL、血清胰岛素、HOMA-IR均明显降低(P均<0.01)，而比索洛尔组无明显改变，见表2；治疗前后两组血糖、血脂、血钙、血磷、iPTH、hs-CRP比较无明显变化(P均>0.05)。

表1　两组治疗前后血压及大动脉僵硬度指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，#P<0.01；与比索洛尔组治疗后比较，△P<0.05。

表2　两组治疗前后ox-LDL、血清胰岛素、HOMA-IR比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，#P<0.01；与比索洛尔组治疗后比较，△P<0.05。

3讨论

Ichihara等[9]对66例血液透析患者为期1年的观察显示，1/2或1/4剂量ACEI或AT1受体拮抗剂即可显著降低PWV，而对血压无明显影响。本研究选择单倍剂量AT1受体拮抗剂，观察其对大动脉僵硬度的影响。结果显示，在血压下降程度相同的情况下，氯沙坦较比索洛尔可更为显著地降低大动脉僵硬度。

研究发现，ESRD患者颈动脉IMT显著高于年龄相仿的正常人群[10]。管壁肥厚主要是由于血管平滑肌细胞增殖、肥大和细胞外基质蓄积所致，血管紧张素Ⅱ均参与其发生。Rotterdam等[11]研究显示，主动脉PWV与IMT呈正相关关系，因此动脉管壁肥厚与动脉僵硬度增加密切相关。颈动脉IMCSA是较IMT能更准确地反映管壁肥厚的指标，这是由于血压会影响血管管径，血压较高时管径扩张，管壁延展会使IMT降低，导致IMT的低估，IMCSA计算的是内中膜横断面积，因此不受管径扩张影响。目前AT1受体拮抗剂对颈动脉IMT和IMCSA影响的研究全部集中在原发高血压患者。Olsen等[12]研究发现，对于合并左室肥厚的高血压患者，在血压下降无明显差异的情况下，氯沙坦使用1年就较起始点IMT和IMCSA明显降低，而β-受体阻断剂阿替洛尔未见明显改变，3年后，氯沙坦组和阿替洛尔组IMCSA的相对变化率达到统计学差异。Petrovic等[13]观察了替米沙坦、雷米普利以及两药联合治疗6个月对颈动脉肥厚的影响，结果显示，颈总动脉IMT分别降低了14.6%、12.0%和18.2%，IMCSA分别降低了7.8%、4.3%和11.5%。本研究结果显示，在血压降低相同的情况下，氯沙坦组IMT虽无明显变化，但IMCSA显著降低，比索洛尔组IMT明显升高，IMCSA无明显改变。因此推测，氯沙坦可能通过改善管壁肥厚而降低动脉僵硬度。

ESRD患者普遍存在氧化应激增强，而氧化应激可导致血管内皮功能损伤、大动脉僵硬。Kals等[14]研究表明，ox-LDL是血液透析患者氧化应激状况的标志物，AT1受体拮抗剂可能通过抑制AT1受体的活性而减弱脂质氧合酶基因表达和减少超氧化阴离子的生成，从而降低ox-LDL的合成。本研究结果显示，氯沙坦可显著降低血液透析患者血清ox-LDL水平。氯沙坦可能通过拮抗氧化应激，对血管内皮结构和功能产生保护作用，从而降低动脉僵硬度[15]。

ESRD患者普遍存在胰岛素抵抗，HOMA-IR被证实是血液透析患者CVD死亡的独立预测因子[16,17]。Shinohara等[18]和Zhou等[19]的研究均显示HOMA-IR与大动脉僵硬独立相关。Takenaka等[20]对81例血液透析患者的观察(其中60例接受ACEI或AT1治疗)发现抑制血管紧张素可改善血透患者的胰岛素抵抗和大动脉僵硬度。本研究结果显示，氯沙坦组治疗后血液透析患者血清胰岛素水平及HOMA-IR明显降低，大动脉僵硬度指标亦明显改善，推测氯沙坦可能通过改善胰岛素抵抗降低大动脉僵硬度。

多项研究均证实，AT1受体拮抗剂有抗炎作用[21,22]。但本研究中氯沙坦组治疗后未见hs-CRP明显降低。Ichihara等[9]研究发现，22例ESRD患者使用氯沙坦25 mg/d，观察1年未发现hs-CRP降低。而de Vinuesa等[23]使用奥美沙坦40 mg/d治疗慢性肾脏病3~4期患者，则显著降低hs-CRP。研究结果的差异可能与研究对象(本研究和Ichihara的研究均是针对ESRD患者，且均未发现hs-CRP降低)、样本量、AT1受体拮抗剂的种类、药物剂量有关，尚需进一步探讨。

综上所述，在血压降低幅度类似的情况下，氯沙坦与比索洛尔均可降低大动脉僵硬度，但氯沙坦效果更显著，其机制可能独立于降压作用之外，与减轻氧化应激、改善胰岛素抵抗、减轻管壁肥厚相关。

参考文献：

[1] Blacher J, Pannier B, Guerin AP, et al. Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease[J]. Hypertension, 1998,32(3):570-574.

[2] Blacher J, Safar ME, Guerin AP, et al. Aortic pulse wave velocity index and mortality in end-stage renal disease[J]. Kidney Int, 2003,63(5):1852-1860.

[3] Blacher J, Guerin AP, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease[J]. Circulation, 1999,99(18):2434-2439.

[4] Vingerhoedt NM, Gilles R, Howes JB, et al. Haemodynamic and pulse wave responses to intravenous infusions of angiotensin Ⅱ during chronic telmisartan therapy in normal volunteers[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2003,4(4):244-248.

[5] Rehman A, Rahman AR, Rasool AH, et al. The effects of angiotensin II on pulse wave velocity in healthy humans[J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2001,39(10):423-30.

[6] Agata J, Nagahara D, Kinoshita S, et al. Angiotensin II receptor blocker prevents increased arterial stiffness in patients with essential hypertension[J]. Circ J, 2004,68(12):1194-1198.

[7] Uchida H, Nakamura Y, Kaihara M, et al. Practical efficacy of telmisartan for decreasing morning home blood pressure and pulse wave velocity in patients with mild-to-moderate hypertension[J]. Hypertens Res, 2004,27(8):545-550.

[8] Takami T, Shigemasa M. Efficacy of various antihypertensive agents as evaluated by indices of vascular stiffness in elderly hypertensive patients[J]. Hypertens Res, 2003,26(8):609-614.

[9] Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Low doses of losartan and trandolapril improve arterial stiffness in hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 2005,45(5):866-874.

[10] Shoji T, Emoto M, Tabata T, et al. Advanced atherosclerosis in predialysis patients with chronic renal failure[J]. Kidney Int, 2002,61(6):2187-2192.

[11] van Popele NM, Grobbee DE, Bots ML, et al. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study[J]. Stroke, 2001,32(2):454-460.

[12] Olsen MH, Wachtell K, Neland K, et al. Losartan but not atenolol reduce carotid artery hypertrophy in essential hypertension. A LIFE substudy[J]. Blood Press, 2005,14(3):177-183.

[13] Petrovic I, Petrovic D, Vukovic N, et al. Ventricular and vascular remodelling effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and/or the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in hypertensive patients[J]. J Int Med Res, 2005,33(Suppl 1):39A-49A.

[14] Kals J, Kampus P, Kals M, et al. Inflammation and oxidative stress are associated differently with endothelial function and arterial stiffness in healthy subjects and in patients with atherosclerosis[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2008,68(7):594-601.

[15] Demuth K, Blacher J, Guerin AP, et al. Endothelin and cardiovascular remodelling in end-stage renal disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 1998,13(2):375-383.

[16] Banerjee D, Recio-Mayoral A, Chitalia N, et al. Insulin resistance, inflammation, and vascular disease in nondiabetic predialysis chronic kidney disease patients. Clin Cardiol, 2011,34(6):360-365.

[17] Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2002,13(7):1894-1900.

[18] Shinohara K, Shoji T, Tsujimoto Y, et al. Arterial stiffness in predialysis patients with uremia[J]. Kidney Int, 2004,65(3):936-943.

[19] Zhou YL, Yu ZX, Jia HM, et al. Association between insulin resistance and carotid arterial stiffness in nondiabetic hemodialysis patients[J]. Blood Purif, 2009,28(3):193-199.

[20] Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, et al. Key role of insulin resistance in vascular injury among hemodialysis patients[J]. Metabolism, 2007,56(2):153-159.

[21] Prasad A, Koh KK, Schenke WH, et al. Role of angiotensin Ⅱ type 1 receptor in the regulation of cellular adhesion molecules in atherosclerosis[J]. Am Heart, 2001,142(2):248-253.

[22] Taguchi I, Toyoda S, Takano K, et al. Irbesartan, an angiotensin receptor blocker, exhibits metabolic, anti-inflammatory and antioxidative effects in patients with high-risk hypertension. Hypertens Res, 2013,36(7):608-613.

[23] de Vinuesa SG, Goicoechea M, Kanter J, et al. Insulin resistance, inflammatory biomarkers, and adipokines in patients with chronic kidney disease: effects of angiotensin Ⅱ blockade[J]. J Am Soc Nephrol, 2006,17(12 Suppl 3):S206-S212.

Effect of losartan on aortic stiffness in hemodialysis patients

SUNFang1,LIUJing,SHENYang,MALijie,HUANGJing,CHENXiangdong,ZHAOSumei,ZHOUYilun

(1ChaoYangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of the angiotensin Ⅱ receptor blocker losartan on arterial stiffness in hemodialysis patents and its mechanism. MethodsSeventy-two hemodialysis patients were randomly assigned to receive either 50 mg losartan, qd (n=36, losartan group) or 5 mg β-blocker bisoprolol, qd (n=36, bisoprolol group). The home blood pressure (Home-BP), aortic pulse wave velocity (PWV), common carotid artery intima-media thickness (IMT), intima-media cross sectional area (IMCSA), serum oxidized low density lipoprotein (ox-LDL) and homeostasis model assessment index of insulin resistance (HOMA-IR) were determined before treatment and 12 months after treatment. ResultsAfter treatment, no significant difference was found in Home-BP between the two groups (P>0.05). Compared with that before treatment, PWV was decreased in both groups, and the reduction was more significant in the losartan group than that in the bisoprolol group (all P<0.05). No change in IMT was observed (P>0.05), and IMCSA was significantly decreased in the losartan group after treatment (P<0.01). On the contrary, no change was found in IMCSA (P>0.05), but IMT was significantly increased in the bisoprolol group (P<0.01). In the losartan group, serum ox-LDL and HOMA-IR were significantly decreased (all P<0.01), but they had no significant change in the bisoprolol group (all P>0.05). ConclusionsArterial stiffness was significantly attenuated by treatment with losartan in hemodialysis patients, and the effect might be independent of blood pressure reduction, but related to decreasing oxidative stress, improving insulin resistance and reducing artery hypertrophy.

Key words:hemodialysis; arterial stiffness; losartan

(收稿日期：2015-08-01)

中图分类号：R459.5

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)04-0001-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.001

通信作者简介：周亦伦(1972-)，女，博士，主任医师，副教授，现任首都医科大学附属北京天坛医院肾内科主任，主要研究方向为血液净化及肾脏病。E-mail： zhouyilun2008@aliyun.com

作者简介：第一孙芳(1974-)，女，博士，副主任医师，主要研究方向为急、慢性肾小球病及血液透析治疗。E-mail: bjsunfang1974@163.com

基金项目：北京市卫生人才系统高层次卫生技术人才培养学科骨干资助项目(2014-3-021)。