锌α2糖蛋白与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展（综述）

董 浩周晓梅



锌α2糖蛋白与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展（综述）

董 浩1周晓梅2

【摘 要】多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌及生殖障碍性疾病，临床常伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常。而锌α2糖蛋白（ZAG）是由人体分泌的一种脂肪因子，近几年研究发现其与代谢密切相关，参与体重的调控，脂肪代谢，并与PCOS等胰岛素抵抗相关疾病关系密切。在存在胰岛素抵抗的PCOS患者中，血清ZAG水平下降，本文将针对ZAG与PCOS代谢紊乱的最新研究进展予以综述。

【关键词】多囊卵巢综合征 锌α2糖蛋白 胰岛素抵抗 脂肪代谢

作者单位：1.广东医学院 广东 524000

2.深圳市福田区中医院妇产科 广东 518034

2016-02-01收稿，2016-03-21修回

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌及生殖障碍性疾病，临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等，同时还常伴有肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）、血脂异常等代谢异常。锌α2糖蛋白（Zinc-α2-Glycoprotein， ZAG）是由人体分泌的一种脂肪因子，新近研究发现其与代谢密切相关，参与体重的调控，并与IR相关疾病关系密切。因此，ZAG与PCOS之间的关系值得进一步深入研究。

1　ZAG的相关介绍

1.1ZAG的结构 ZAG是1961年由Burgi等首先从人类血清中分离提纯获得的一种可溶性糖蛋白，分子量约41kD。ZAG包含278个氨基酸残基［1］，其氨基酸序列及分子结构与主要组织相容性复合物Ⅰ分子高度相似［2～3］。Sanchez等［2］研究发现，ZAG分子的结构类似于主要组织相容性复合物Ⅰ分子的重链，而无轻链的β2微球蛋白，它包含α1、α2和α3三个结构域，其中α1与α2形成一个抗原结合槽，该槽类似于主要组织相容性复合物Ⅰ分子的缩氨酸结合槽。槽内含有可与脂肪酸、聚乙二醇等配体结合的疏水配基结合位点，这些特殊结构可能与 ZAG 在调节脂肪动员过程中所起的重要作用有关［1］。Kumar等［4］运用质谱分析法证实了被预测存在于α1和α2之间的螺旋槽包含一个强的锌离子结合位点；通过紫外线、蛋白质CD谱和荧光光谱法监测到整条ZAG链上包含多个弱的锌结合位点，至少可结合15个锌离子，ZAG结合锌离子的多少可能对于其结合游离脂肪酸和β-肾上腺素能受体的能力有重要作用。

1.2ZAG的分泌及其功能 Tada等［5］应用免疫组织化学的方法发现ZAG主要在肝脏、胃肠道以及汗腺、唾液腺、乳腺、前列腺和支气管等一些具有分泌功能的上皮细胞间质中表达。Hassan等［1］通过RTPCR技术发现脂肪细胞也可合成ZAG。上述组织产生的ZAG可分泌进入血清、尿液［6］及羊水［7］等多种体液中。循环血中的ZAG的来源现尚有争议，Hassan等［1］认为其主要由肝脏内相关基因表达合成，但Yang等［8］认为循环血中的ZAG主要由脂肪组织产生。目前对于血清中ZAG的来源意见尚未统一，但对于其功能的观点基本一致。最初的研究发现ZAG在乳腺癌［9］等肿瘤患者中高表达，被认为是一种肿瘤标志物，进一步研究发现其具有增强脂肪分解的作用，从而导致肿瘤患者体重下降及恶病质的发生。而近年来的研究表明ZAG是一种与肥胖及IR等代谢紊乱密切相关的脂肪因子。

1.3ZAG与IR及肥胖的关系 Yang 等［8］的研究表明ZAG可能是与IR相关的脂肪因子。Tsai等［10］在其多元回归分析中发现，血清ZAG是代谢综合征的一个独立因素。Balaz等［11］发现，皮下脂肪组织中的ZAG水平及脂肪细胞大小可独立于年龄和身体质量指数的来预测IR，在肥胖者中，皮下脂肪中ZAG水平明显降低，临床、细胞学及分子学证据表明ZAG在调节全身及脂肪组织的胰岛素敏感性方面起重要作用。基因学的研究表明，由于基因突变而导致ZAG过表达的小鼠表现出体重的减轻［12］；而当敲除小鼠的ZAG基因时，小鼠则更容易发生体重的增加，因此推测ZAG相关基因是调节体重的候选基因［3］。不管是人体［13］还是小鼠［12］，肥胖个体的ZAG表达水平是下降的。相反，在肥胖女性改为低热量饮食后，其皮下脂肪组织中的ZAG基因表达增加［14］，当肥胖小鼠的体脂的减少后，ZAG基因表达也随之增加［15］。Tedeschi等［16］研究发现血清中ZAG水平直接关系到循环血中游离脂肪酸和去甲肾上腺素水平，提示ZAG与交感调节的脂肪分解之间存在密切的相互作用。目前ZAG与IR之间的关系尚有争议，有研究表明脂肪组织ZAG的表达和IR之间存在一种负相关的关系［11，17～18］，Yang等［8］通过OGTT实验发现正常人循环血中ZAG浓度随血糖水平及胰岛素浓度的升高而降低。Balaz等［19］在一项研究中发现，脂肪组织中ZAG的表达与全身及脂肪组织的胰岛素敏感性有着必然联系，并与脂肪细胞的大小负相关；生长激素补充治疗可提高ZAG的表达；沉默ZAG表达后，生长激素补充治疗对于脂肪细胞脂代谢的促进作用全部消失。而Ceperuelo-Mallafre等［20］却在其研究中发现，ZAG疗法增加了人体脂肪细胞对葡萄糖的摄取，同时诱发了IR。这种差异从以上这些研究中我们不难发现ZAG在糖脂代谢及胰岛素敏感性中扮演者重要的角色。

1.4ZAG的作用机制 虽然ZAG在糖脂代谢及胰岛素敏感性方面有重要作用，但对于其作用机制目前尚不明确。Russell等［21］的研究表明，口服的ZAG是通过食管的β肾上腺素能受体吸收进入血液循环的。在其另外一项研究中发现，ZAG对于ob/ob小鼠体重的控制及胰岛素敏感性的影响是通过激活β2肾上腺素能受体或β3肾上腺素能受体实现的［22］。Zhu等［23］发现，ZAG可刺激3T3-L1小鼠前脂肪细胞增殖并抑制其分化为脂肪细胞。并推测ZAG对脂肪细胞的抑制作用可能是通过抑制脂肪酸合酶启动子的功能来减少过氧化物酶体增殖物激活体-γ，CCAAT/增强子结合蛋白-α及脂肪酸合酶的合成的结果。Ceperuelo-Mallafre等［20］认为ZAG通过激活蛋白磷酸酶2，降低β2肾上腺素能受体和蛋白磷酸酶2依赖性的磷酸激酶水平，从而抑制胰岛素诱发的人体脂肪细胞对糖的摄入。因此，对于ZAG的作用机制，依然需要更多的试验来探索。

2　PCOS与IR

IR不是诊断PCOS的必要条件，也不是所有的PCOS患者都会出现IR。但是，胰岛素水平的升高，可间接的增加促黄体生成素脉冲释放的幅度，也可直接加强促黄体生成素对于卵巢的影响，从而使卵巢产生雄激素的量增加，导致了诸如多毛、脱发、痤疮等高雄激素血症的症状［24］。同时，循环血中胰岛素水平的升高会抑制肝脏中性激素结合球蛋白的生成，从而导致PCOS患者循环血中游离雄激素的升高［24］。在脂肪组织中，IR促进甘油三酯的分解，从而导致循环血中游离脂肪酸的升高。正常情况下，胰岛素会抑制肌组织中的糖异生作用，IR则会导致肌组织中糖异生的增加，从而导致了血糖的升高［25］。由此可见，IR与PCOS，特别是肥胖型PCOS之间存在着紧密的联系。

3　ZAG与PCOS

Yang等［12］在其一项针对ZAG与IR的研究中，对年龄在18～34岁的15例胰岛素敏感性正常的女性和15例PCOS女性进行了研究。通过监测其卵泡期血糖、胰岛素及血清ZAG等水平，结果显示胰岛素敏感性受损的PCOS患者循环血中ZAG浓度较低，而且PCOS组身体质量指数较对照组高，糖脂代谢异常，提示ZAG浓度降低可能与胰岛素敏感性受损、体重增加及糖脂代谢异常有关。与糖尿病相比，PCOS患者IR及糖脂代谢异常程度较轻，但已经出现了血清ZAG浓度的下降，可见ZAG对于血清胰岛素及糖脂代谢的变化较为敏感，然而，鉴于此实验样本含量较小，因此，ZAG与PCOS之间的关系值得我们进一步研究。

4　小 结

ZAG与PCOS患者的体重增加、糖脂代谢紊乱及IR之间存在一定的关联性，目前的观点普遍认为ZAG可增强脂肪的代谢，控制体重的增加。然而ZAG 在IR和糖代谢方面的影响，目前依然存在一些分歧，对于ZAG在人体糖脂代谢及IR的调节机制，目前尚未完全明确，并且对于ZAG与PCOS之间的关系缺乏大样本的研究，这些都有待后续的研究进一步验证及补充。

参考文献

1 Hassan，M.I，et al.Zinc alpha 2-glycoprotein： a multidisciplinary protein.Mol Cancer Res，2008，6（6）：892～906.

2 Sanchez，L.M.，A.J.Chirino，and P.Bjorkman，Crystal structure of human ZAG，a fat-depleting factor related to MHC molecules.Science，1999，283（5409）：1914～1919.

3 Rolli，V，et al.Lipolysis is altered in MHC class I zinc-alpha（2）-glycoprotein deficient mice.FEBS Lett，2007，581（3）：394～400.

4 Kumar，A.A，et al.Strong and weak zinc binding sites in human zinc-alpha2-glycoprotein.FEBS Lett，2013，587（24）：3949～3954.

5 Tada，T，et al.Immunohistochemical localization of Zn-alpha 2-glycoprotein in normal human tissues.J Histochem Cytochem，1991，39（9）：1221～1226.

6 Jain，S.，et al.，Proteomic analysis of urinary protein markers for accurate prediction of diabetic kidney disorder.J Assoc Physicians India，2005，53：513～520.

7 Ding，M，et al.Distribution of human Zn-alpha-2-glycoprotein types in Chinese and Korean populations. Hum Hered，1990，40（5）：311～312.

8 Yang，M，et al.Zinc-alpha2-glycoprotein is associated with insulin resistance in humans andis regulated by hyperglycemia，hyperinsulinemia，or liraglutide administration： cross-sectional and interventional studies in normal subjects，insulinresistant subjects，and subjects with newly diagnosed diabetes.Diabetes Care，2013，36（5）： 1074～1082.

9 Dubois，V，et al.Zinc-alpha2-glycoprotein： a new biomarker of breast cancer Anticancer Res，2010，30（7）： 2919～2925.

10 Tsai，J.S，et al.Plasma zinc alpha2-glycoprotein levels are elevated in smokers and correlated with metabolic syndrome.Eur J Clin Invest，2015，45（5）：452～459.

11 Balaz，M，et al.Subcutaneous adipose tissue zincalpha2-glycoprotein is associated with adipose tissue and whole-body insulin sensitivity.Obesity （Silver Spring），2014，22（8）：1821～1829.

12 Gong，F.Y，et al.Zinc-alpha2-glycoprotein is involved in regulation of body weight through inhibition of lipogenic enzymes in adipose tissue.Int J Obes （Lond），2009，33（9）：1023～1030.

13 Selva，D.M，et al.Lower zinc-alpha2-glycoprotein production by adipose tissue and liver in obese patients unrelated to insulin resistance.J Clin Endocrinol Metab，2009，94（11）：4499～4507.

14 Capel，F，et al.Macrophages and adipocytes in human obesity： adipose tissue gene expression and insulin sensitivity during calorie restriction and weight stabilization.Diabetes，2009，58（7）：1558～1567.

15 Bing，C，et al.Zinc-alpha2-glycoprotein，a lipid mobilizing factor，is expressed in adipocytes and is upregulated in mice with cancer cachexia.Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（8）：2500～2505.

16 Tedeschi，S，et al.Serum adipokine zinc alpha2-glycoprotein and lipolysis in cachectic and noncachectic heart failure patients： relationship with neurohormonal and inflammatory biomarkers. Metabolism，2012，61（1）：37～42.

17 Garrido-Sanchez，L，et al.Zinc-alpha 2-glycoprotein gene expression in adipose tissue is related with insulin resistance and lipolytic genes in morbidly obese patients.PLoS One，2012，7（3）：33264.

18 Ge，S.and A.S.Ryan，Zinc-alpha2-glycoprotein expression in adipose tissue of obese postmenopausal women before and after weight loss and exercise + weight loss.Metabolism，2014，63（8）：995～999.

19 Balaz，M，et al.Improved adipose tissue metabolism after 5-year growth hormone replacement therapy in growth hormone deficient adults： The role of zinc-alpha2-glycoprotein. Adipocyte，2015，4（2）：113～122.

20 Ceperuelo-Mallafre，V，et al.Zinc-alpha2-Glycoprotein Modulates AKT-Dependent Insulin Signaling in Human Adipocytes by Activation of the PP2A Phosphatase.PLoS One，2015，10（6）：129644.

21 Russell，S.T.and M.J.Tisdale，Role of betaadrenergic receptors in the oral activity of zincalpha2-glycoprotein （ZAG）.Endocrinology，2012，153（10）：4696～4704.

22 Russell，S.T.and M.J.Tisdale，Role of betaadrenergic receptors in the anti-obesity and antidiabetic effects of zinc-alpha2-glycoprotien （ZAG）. Biochim Biophys Acta，2012，1821（4）：590～599.

23 Zhu，H.J，et al.Inhibition of preadipocyte differentiation and adipogenesis by zinc-alpha2-glycoprotein treatment in 3T3-L1 cells.J Diabetes Investig，2013，4（3）：252～560.

24 Ehrmann，D.A，Polycystic ovary syndrome.N Engl J Med，2005，352（12）：1223～1236.

25 Genazzani，A.D.F.Ricchieri，and C.Lanzoni，Use of metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome.Womens Health （Lond Engl），2010，6（4）：577～593.

1.Guangdong Medical college，Guangdong 524000，China 2.Shenzhen Futian TCM Hospital，Guangdong 518034，China

DONG Hao1，ZHOU Xiao-mei2

（编审：刘文华）

◇卫生技术与方法◇

Research Progress on the Correlation between Zinc alpha 2 Glycoprotein and Metabolic Disorder with Polycystic Ovary Syndrome

Key Words:Polycystic ovarian syndrome；Zinc-α2-Glycoprotein；Insulin resistance；Fat metabolism

Abstract:Polycystic ovarian syndrome （PCOS） is a familiar endocrian and dysgenesis disease in reproductive women，it always concomitant with metabolic disorder，such as absobe，insulin resistance and dyslipidemia.Zinc-α2-Glycoprotein （ZAG） is an adipocytokin wich is closely related to metabolism in the researches of recent years.It plays an important role in weight controlling and fat metabolism， and it is also closely related to PCOS and other diseases associated with insulin resistance.The level of ZAG in serum is reduced in the PCOS patients associated with insulin resistance.This article will make a review of the progress on ZAG and metabolic disorder in PCOS in recent years.

【中图分类号】R711.75

【文献标识码】A

【文章编号】1671-8054（2016）02-0163-03